[發明專利](E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯類化合物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201010286864.6
• 申請日: 2010-09-20
• 公開（公告）號: CN102408337A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: 鄧勇;黃志雄;吳成龍;金曉董
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07C69/734
• 分類號: C07C69/734;C07C67/31;C07D319/06;C07C205/42;C07C201/12;C07D307/79
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技術領域

本發明屬藥物化學領域，涉及(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯類化合物(I)，其制備方法和在制備3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的應用。

式中：R₁表示游離醛基或-CH(OR₃OR₄)，R³和R₄各自獨立地表示H、C_1-12的直鏈烷基或支鏈烷基或環烷基、或R³和R₄相連形成環狀縮醛；R₂表示C_1-12的直鏈烷基或支鏈烷基或環烷基、烯丙基、芐基、取代芐基、二苯甲基；其中，R²為甲基時，R₁不為游離醛基。

背景技術

3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)是合成選擇性褪黑激素受體激動劑——雷美替胺(Ramelteon)的重要中間體，文獻：J?Med?Chem?2002，45(19)，4222；WO2006030739；WO?2008150953；WO?2008151170等，描述了該化合物的制備方法，這些方法均是以2，3-二氫苯并呋喃-5-甲醛為起始原料，通過不同的方法延長碳鏈后經進一步還原，而得到3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其反應式如下：

方法一：

該方法以2，3-二氫苯并呋喃-5-甲醛為起始原料，在哌啶、吡啶混合溶劑中與丙二酸發生Knoevenagel縮合反應，得3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-丙烯酸，然后經Pd/C或Raney?Ni還原，得3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)。

方法二：

該方法以2，3-二氫苯并呋喃-5-甲醛為起始原料，在強堿性(NaH、NaOBu-t)條件下與2-(二乙氧膦酸基)乙酸乙酯發生Wittig-Horner縮合反應，得3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-丙烯酸乙酯，經Pd/C或Raney?Ni還原后再水解，得3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)。

上述合成3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)的方法，存在使用原料價昂、反應條件苛刻、反應操作及后處理過程繁瑣、總收率偏低、制備過程中“三廢”排放嚴重等不足，使化合物(II)的合成成本較高，大量制備受到限制。因此，本領域仍需開發原料價廉易得、反應條件溫和、操作簡便、化學收率高、“綠色環保”的3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)制備新方法。

發明內容

本發明的目的在于公開一類(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯類化合物(I)；

本發明的另一目的在于公開(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯類化合物(I)的制備方法；

本發明的第三個目的在于公開(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯類化合物(I)在制備3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的應用。

本發明提供的(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯類化合物(I)化學結構通式為：

R₁表示游離醛基或-CH(OR₃OR₄)，R³和R⁴各自獨立地表示H、C_1-12的直鏈烷基或支鏈烷基或環烷基、或R₃和R⁴相連形成環狀縮醛；R²表示C_1-12的直鏈烷基或支鏈烷基或環烷基、烯丙基、芐基、取代芐基、二苯甲基；其中，R₂為甲基時，R₁不為游離醛基。

本發明所提出的(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯類化合物(I)制備方法，是以易得的(E)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸酯類化合物(1)為起始原料，所制得的(E)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯類化合物(I)可用于制備3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其合成路線如下：