[發(fā)明專利]一種馬來酸桂哌齊特的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010286768.1
• 申請(qǐng)日: 2010-09-20
• 公開（公告）號(hào): CN101973965A
• 公開（公告）日: 2011-02-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王翰斌;周艷;張慧斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司;長(zhǎng)春精優(yōu)藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D295/185
• 分類號(hào): C07D295/185
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物制藥領(lǐng)域，具體地說涉及一種馬來酸桂哌齊特的制備方法。

背景技術(shù)

心腦血管疾病已成為威脅人類健康的主要疾病，嚴(yán)重影響著人類的生存質(zhì)量，并已明顯呈現(xiàn)年輕化、低齡化的趨勢(shì)，因此急需開發(fā)出有效、安全的藥物。

馬來酸桂哌齊特為新一代的哌嗪類藥物，馬來酸桂哌齊特化學(xué)名稱為：化學(xué)名：(E)-1-{4-[(3’，4’，5’，-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽。分子式為C26H35N3O9，英文名為CinepazideMaleate

結(jié)構(gòu)式：

馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量；能增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；能抑制CAMP磷酸二酯酶，使CAMP數(shù)量增加；能提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形性，提高其通過細(xì)小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)；通過提高腦血管的血流量，改善腦的代謝。臨床上用于治療：1.腦血管疾病：腦動(dòng)脈硬化，一過性腦缺血發(fā)作，腦血栓形成，腦栓塞，腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥。2.心血管疾病：冠心病、心絞痛，如用于治療心肌梗塞，應(yīng)配合有關(guān)藥物綜合治療。3.外周血管疾病：下肢動(dòng)脈粥樣硬化病、血栓閉塞性脈管炎、動(dòng)脈炎、雷諾氏病。4.眼科、耳鼻喉科疾病：眼底血管硬化、阻塞、缺血所致的眼病，缺血所致的耳蝸前庭功能失常，突發(fā)性耳聾、耳鳴等。5.糖尿病所致的周圍血管病變及微循環(huán)障礙。

通過對(duì)馬來酸桂哌齊特制備文獻(xiàn)的檢索，發(fā)現(xiàn)其大致有三條制備路線，具體如下：

(1)、采用N-烷基化反應(yīng)原理，以N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰)哌嗪為主要中間體，用氯乙酰基吡咯啶進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)制得桂哌齊特游離堿，然后再與馬來酸成鹽得到產(chǎn)物。不過，N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰)哌嗪來源于3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和N-甲酰基哌嗪的酰化產(chǎn)物--N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰)-N’-甲酰基哌嗪，由之堿性水解得到。反應(yīng)式如下：

(2)、采用Wittig反應(yīng)原理，以哌嗪和乙酰基吡咯啶結(jié)合的1-〔(1-吡咯烷羰基)甲基〕哌嗪為起始原料，同氯乙酰氯成酰胺后，再與三苯基膦反應(yīng)制得膦葉立德，后者與3，4，5-三甲氧基苯甲醛發(fā)生Wittig反應(yīng)得桂哌齊特游離堿，然后再與馬來酸成鹽得到產(chǎn)物，反應(yīng)式如下：

(3)、選擇N-酰化反應(yīng)原理，將1-〔(1-吡咯烷羰基)甲基〕哌嗪在堿性介質(zhì)下用3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯酰胺化，反應(yīng)得到桂哌齊特游離堿，然后再與馬來酸成鹽制得。反應(yīng)式如下：

比較上述三條制備路線，路線一以3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和N-甲酰基哌嗪為起始原料先制備出N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰)-N’-甲酰基哌嗪，然后堿性水解得到N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰)哌嗪，將之用氯乙酰基吡咯啶進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)制得桂哌齊特游離堿，最后再與馬來酸成鹽得到產(chǎn)物。該制備方法一則反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，二則N-甲酰基哌嗪本身不穩(wěn)定，該產(chǎn)品市場(chǎng)供應(yīng)不足。采用該方法制備成本較高。路線二制備步驟也較長(zhǎng)，并且所用原料三苯基膦和溶劑乙腈均有毒，價(jià)格較貴，導(dǎo)致生產(chǎn)成本的增加。路線三則是比較常用的制備路線，采用在堿性介質(zhì)中，1-〔(1-吡咯烷羰基)甲基〕哌嗪與3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯發(fā)生反應(yīng)制備游離堿，但反應(yīng)溶劑與縛酸劑有所不同。US3634411文獻(xiàn)中以苯作為反應(yīng)溶劑，由于苯為應(yīng)避免使用的第一類溶劑，其毒性較強(qiáng)，在制藥中已經(jīng)被限制使用。CN1631877(200410009826.0)文獻(xiàn)中反應(yīng)溶劑為二類溶劑二氯甲烷。CN1876646(20061010345.1)文獻(xiàn)中溶劑為一類溶劑氯仿。CN200910118902.4報(bào)道了以1-〔(1-吡咯烷羰基)甲基〕哌嗪鹽酸鹽或1-〔(1-吡咯烷羰基)甲基〕哌嗪和3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化物(酰基鹵化物、酰基混合磷酸酐和酰基混合磺酸酐)為原材料，制得桂哌齊特游離堿。反應(yīng)時(shí)應(yīng)加堿(碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶或三乙胺)。CN200910057066.3報(bào)道了以1-〔(1-吡咯烷羰基)甲基〕哌嗪鹽酸鹽和3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯為原材料，以二氯甲烷為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，制得桂哌齊特游離堿。再將游離堿溶于熱乙醇，加馬來酸成鹽。CN200910010912.6報(bào)道了以1-〔(1-吡咯烷羰基)甲基〕哌嗪和3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯為原材料，加入三乙胺作酸吸收劑，以丙酮為溶劑進(jìn)行室溫反應(yīng)，制得桂哌齊特游離堿。