[發明專利]一種便捷的制備高純度的伊馬替尼及其甲磺酸鹽的方法

有效

• 申請號: 201010286254.6
• 申請日: 2010-09-19
• 公開（公告）號: CN101985442A
• 公開（公告）日: 2011-03-16
• 發明（設計）人: 嚴榮;楊浩;侯雯;許永翔
• 申請（專利權）人: 南京卡文迪許生物工程技術有限公司;許永翔
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，更具體地說，涉及一種適于工業化生產的伊馬替尼及其甲磺酸鹽的合成方法?

背景技術

甲磺酸伊馬替尼(Imatinib?mesylate，STI571)由瑞士諾華(Novartis)公司研發的酪氨酸激酶抑制劑類藥物。2001年5月，甲磺酸伊馬替尼獲得美國FDA特快審批，用于α-干擾素給藥失敗胚細胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒細胞白血病(CML)以及胃腸道間質細胞瘤(GISTs)的治療，商品名為格列衛(Glivec)。甲磺酸伊馬替尼化學名稱為4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-4-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽，化學結構為：?

合成伊馬替尼的方法常常包含如下的最后一步：N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(式I化合物)與4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸衍生物(即式II’化合物)反應，從而得到伊馬替尼。?

這類合成方法包括間接偶聯法：中國專利CN?1043531C(公告日1999年6月2日)公開了N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(式I化合物)與4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯在吡啶存在下反應，得到伊馬替尼；?

沈鑫等在中國專利申請CN?101735196A(公開日為2010年6月16日)描述了在有機溶劑和強堿存在以及加熱的條件下，N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(即式I化合物)與4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸酯(包括甲酯、乙酯、芐酯等)反應，得到伊馬替尼。?

這類方法還包括直接偶聯法：RAMESH?BABU?POTLURI等在印度專利申請IN?2007CH00006A(公開日2008年11月28日)描述了應用DCC和HOBt作為偶聯劑，使得N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(即式I化合物)與4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸反應，生成伊馬替尼；?

Amala等在印度專利申請IN?2007CH02524A(公開日為2009年9月11日)中描述了應用DCC作為偶聯劑，使得N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(即式I化合物)與4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸在乙腈中反應，生成伊馬替尼；?

Castulik等在美國專利申請US?2009/0318692A(公開日為2009年12月24日)描述了在4-氯-2，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和N-甲基嗎啉存在下，在乙腈中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(即式I化合物)與4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸反應，得到伊馬替尼；?

Ivanov等在Synthesis?of?imatinib：a?convergent?approach?revisited，Monatsh?Chem.(2009)140：619-623中描述了應用CDI(N，N’-羰基二咪唑)作為縮合劑，在DMF中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(即式I化合物)與4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸反應，得到伊馬替尼。?

盡管在上述現有技術中公開了多種方法，但是，這些合成方法都存在缺點，例如間接偶聯法中反應條件苛刻(需要加熱或強堿)或者非環境友好；直接偶聯法后處理復雜、反應產生雜質多特別是易生成去甲基伊馬替尼雜質且難以去除及提純等缺點。因此，在本領域中仍然存在這樣的需要：一種高效、處理簡單、產品純度高，去甲基伊馬替尼雜質的含量極少、質量好的適于工業化生產的伊馬替尼或其甲磺酸鹽的合成方法。?

發明內容

本發明通過采用特定的偶聯劑提供了一種高效、處理簡單、去甲基伊馬替尼雜質的含量極少、適于工業化生產的伊馬替尼或其甲磺酸鹽的合成方法，成功地解決了現有技術中存在的不足。?

本發明的目的是提供一種合成伊馬替尼或其甲磺酸鹽的方法。?

具體地說，本發明提供了一種伊馬替尼的合成方法，其包括在脲正離子縮合劑存在下，在有機溶劑中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(即式I化合物)與4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸反應，生成伊馬替尼。?

本發明所提供的伊馬替尼的合成方法，所述反應任選地是在有機堿存在的條件下進行的。這里，所述的有機堿選自二異丙基乙胺，三乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶；優選地選自二異丙基乙胺或三乙胺。?