[發(fā)明專利]一種藥物組合物及其應用

有效

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• 申請日: 2010-09-19
• 公開（公告）號: CN102397527A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發(fā)明（設計）人: 趙志全;張帥
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K38/21
• 分類號: A61K38/21;A61K9/107;A61K9/00;A61P35/02;A61K31/365
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技術領域

本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其應用，特別涉及一種含有牛蒡苷元和干擾素的藥物組合物及其在治療白血病方面的應用。

背景技術

癌癥是當前嚴重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。急性白血病是一種常見的血液系統(tǒng)惡性疾病，在全國各年齡惡性腫瘤死亡率中白血病占居前五位，在兒童和35歲以下的人群中占第一位。白血病的治療一般可分為誘導緩解治療及緩解后治療兩個主要階段，后者又可進一步分為鞏固治療與維持治療兩個階段。誘導緩解治療的目的是要迅速地將白血病細胞盡量減少，使骨髓的造血功能恢復正常，達到完全緩解的標準。完全緩解即白血病患者無出血發(fā)熱和貧血癥狀，生活正常或基本正常。緩解后治療的目的是通過采用持續(xù)較長時間的鞏固和強化治療，進一步消滅體內殘存的白血病細胞，防止白血病復發(fā)，延長緩解和生存時間，爭取治愈白血病。在完全緩解后仍需采用積極的鞏固和強化治療并持續(xù)相當長時期(2-3年)。國際上成人急性髓系白血病常用的治療方案為阿糖胞苷+蒽環(huán)或蒽醌類化療藥物組成的方案，但該治療方案毒副作用大，給病人帶來很大的痛苦。

干擾素是多功能的細胞因子，由病毒和其他種類的干擾素誘導劑刺激網狀內皮系統(tǒng)、巨噬細胞、淋巴細胞以及體細胞所產生的一種糖蛋白。這種蛋白具有多種生物活性，包括抗增殖、抗病毒、免疫調節(jié)和誘導分化作用。

目前在人類身上共發(fā)現(xiàn)α、β、γ三種類型：α型干擾素是由白細胞產生的，β型干擾素是由成纖維細胞產生的，γ型干擾素是由免疫系統(tǒng)中的淋巴細胞產生的。所有的這三種都是有效的病毒抑制劑，并具有一定的抗癌作用。α-干擾素是臨床上應用最廣的治療腫瘤的細胞因子。它通過直接抗腫瘤細胞增殖和調節(jié)機體免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用。β-干擾素對人腦細胞株及人惡性黑色素瘤細胞株有明顯或較強的增殖抑制作用，對裸鼠皮下接種惡性神經膠質瘤細胞株、成神經膠質細胞瘤細胞株、多形性成膠質細胞瘤細胞株、人惡性黑色素瘤細胞株后均有明顯的抑制瘤體增殖的作用。成人肌注或靜滴給藥，每次(1～6)×10⁶單位/m²，于生理鹽水2ml溶解后肌注，或溶于生理鹽水或5％葡萄糖注射液250～500ml，在1小時內滴完，一天1次，連用10天，中間休息3～5天重復，共注30支為一療程。γ-干擾素的生物活性包括：(1)誘導單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、皮膚成纖維細胞、血管內皮細胞、星狀細胞等MHC?II類抗原的表達，使其參與特異性免疫的識別過程；(2)促進LPS體外刺激小鼠B細胞分泌IgG2a，降低IgG1、IgG2b、IgG3和IgE的產生；抑制由IL-4誘導的小鼠B細胞增殖，IgG1和IgE產生以及FcεRII表達，促進SAC誘導的人B細胞的增殖；(3)協(xié)同IL-2誘導LAK活性，促進T細胞IL-2R表達；(4)誘導急性期蛋白合成，誘導髓樣細胞分化。

雖然干擾素已經用于治療炎性、病毒性和增殖性疾病，包括白血病，但是它具有許多副作用，包括局部注射反應、流感樣綜合癥和抑郁等，并且這些副作用隨劑量增加而加重。正是因為許多白血病的治療需要較高劑量的干擾素，劑量的增加又加重了毒副作用，所以很多患者不能忍受而被迫中斷治療。因此，需要可與干擾素聯(lián)合以提高治療白血病療效、降低毒副作用的化合物，如果能夠進一步獲得降低劑量、減少給藥頻度，必將對白血病病人的治療產生重要的意義。

例如，在多發(fā)性硬化癥治療(MS治療)中，與β-干擾素聯(lián)合使用的一些化合物將潛在地降低β-干擾素給藥的劑量、減輕由β-干擾素產生的副作用。但是，這些聯(lián)合療法未必一定能夠減輕副作用。例如，包括醋酸格拉替雷和α-干擾素的聯(lián)合治療沒有提高用EAE治療的小鼠的臨床評分。所以開展尋找與干擾素聯(lián)合使用的化合物以期獲得增進療效、同時使副作用降至最小的工作是十分必要的，困難也是相當大的。

牛蒡苷元(arctigenin)是木脂素類化合物，來源于中藥牛蒡子。具有顯著的抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗PAF受體及鈣拮抗活性。王潞等在《牛蒡子苷元誘導人白血病細胞凋亡的作用及機制》(藥學學報，2008年第43卷第5期，第542-547頁)一文公開了牛蒡子苷元可以通過誘導細胞凋亡發(fā)揮細胞毒作用，從而抑制慢性粒細胞行白血病K562的增殖。但是至今沒有科學證據(jù)表明牛蒡苷元與干擾素治療白血病具有增效的作用。

發(fā)明內容

為了降低毒副作用、提高干擾素對白血病的療效，本發(fā)明將牛蒡苷元與干擾素聯(lián)合使用，取得了很好的預期，為此本發(fā)明提供了一種對治療白血病很有效的藥物組合物，該藥物組合物中含有活性成分牛蒡苷元和干擾素。牛蒡苷元與干擾素聯(lián)合給藥的目的在于降低干擾素的給藥劑量，以獲得有效的治療，同時減輕干擾素的副作用。