[發(fā)明專利]抗血管生成劑和使用方法無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201010279459.1 | 申請日： | 2008-04-14 |
| 公開（公告）號： | CN101940571A | 公開（公告）日： | 2011-01-12 |
| 發(fā)明（設計）人： | 屈志參;安舒·米塔爾·羅伊;蘇布拉馬尼亞姆·阿南坦 | 申請（專利權(quán)）人： | 南方研究所 |
| 主分類號： | A61K31/519 | 分類號： | A61K31/519;A61K31/343;A61K31/445;A61K31/5415;A61K31/55;A61P35/00;A61P35/04;A61P29/00;A61P19/04;A61P43/00;A61P9/10;A61P17/06;A61P15/00 |
| 代理公司： | 北京律盟知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11287 | 代理人： | 劉國偉 |
| 地址： | 美國亞*** | 國省代碼： | 美國;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 血管 生成 使用方法 | ||
分案申請的相關(guān)信息
本申請為發(fā)明名稱為“抗血管生成劑和使用方法”的原中國發(fā)明專利申請的分案申請。原申請的申請?zhí)枮?00880016782.0；原申請的申請日為2008年4月14日；原發(fā)明專利申請案的優(yōu)先權(quán)日為2007年4月13日。
技術(shù)領(lǐng)域
本揭示內(nèi)容一般來說涉及通過向患者投與已發(fā)現(xiàn)可抑制或?qū)嵸|(zhì)上降低血管生成的某些化合物來治療或防止與血管生成相關(guān)的疾病。根據(jù)本揭示內(nèi)容采用的化合物表現(xiàn)良好的抗血管生成活性并且表現(xiàn)防止并實質(zhì)上降低血管生成的預防性效應。所述化合物的實例包括利坦色林(Ritanserin)、胺碘酮(Amiodarone)、特非那定(Terfenadine)、奮乃靜(Perphenazine)、硫氯酚(Bithionol)、和氯米帕明(Clomipramine)。
背景技術(shù)
血管生成是指自預存毛細血管形成新血管并且是在許多生理和病理過程中具有關(guān)鍵重要作用的一系列事件。正常組織生長(例如在胚胎發(fā)育、傷口愈合和月經(jīng)周期中)的特征在于依賴新血管生成以供應氧和營養(yǎng)并去除廢產(chǎn)物。大量不同并且無關(guān)的疾病也與新血管系統(tǒng)的形成相關(guān)。某些病狀是血管生成偏低的病況，并且應加以提高以改良疾病狀況。涉及血管形成不足的病狀包括外周和冠狀動脈缺血和梗塞、慢性傷口愈合失敗、和潰瘍。然而，更通常地，過度血管生成是各種病狀的重要特征，包括特征在于異常或不受控細胞增殖或與之相關(guān)的病狀。涉及過度血管生成的病狀包括(例如)癌癥(實體腫瘤和血液腫瘤二者)、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化和再狹窄)、慢性炎癥(類風濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病(Crohn′s?disease))、糖尿病(糖尿病性視網(wǎng)膜病)、銀屑病、子宮內(nèi)膜異位癥、新生血管性青光眼及肥胖。參見格里安芬(Griffioen)和默爾瑪(Molema)，血管生成：在癌癥、心血管疾病和慢性炎癥治療中藥理性干預的可能性(Angiogenesis：Potentials?for?Pharmacologic?Intervention?in?the?Treatment?of?Cancer，Cardiovascular?Diseases，and?Chronic?inflammation)，藥理學評論(PHARMACOL.REV.)，52，237-268(2000)。
一般來說，血管生成過程需要正常休眠內(nèi)皮的增殖和遷移、細胞外周基質(zhì)的受控蛋白酶解、和通過形成毛細血管來合成新細胞外基質(zhì)組份。新細胞內(nèi)和細胞間接觸的形成以及內(nèi)皮細胞形態(tài)分化為毛細血管樣管狀網(wǎng)絡可為其隨后的成熟、分枝、改造和選擇性復原提供支持，以形成高度有序的功能性微血管網(wǎng)絡。通常同時在空間和時間上緊密調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮與其周圍間質(zhì)組份、以及與協(xié)調(diào)生理性血管生成的促血管生成和抑血管生成細胞因子和生長因子的自分泌、旁分泌和雙重分泌交互作用。參見加斯帕里尼(Gasparini)，血管生成抑制劑在瘤形成中的原理和未來的潛力(The?Rationale?and?Future?Potential?of?Angiogenesis?Inhibitors?in?Neoplasia)，藥物(DRUGS)，58(1)：17-38(1999)。
靶向內(nèi)皮細胞增殖的已知最佳抗血管生成劑是血管內(nèi)皮生長因子(“VEGF”)抑制劑。VEGF是有效的血管生成生長因子，其在大多數(shù)人類實體腫瘤和視網(wǎng)膜相關(guān)眼疾中過度表達。在許多病理性血管生成病況中，VEGF受體主要在轉(zhuǎn)導VEGF信號的內(nèi)皮細胞中富集。生長刺激性內(nèi)皮細胞也對靶向VEGF受體的酪氨酸激酶抑制劑敏感，例如FDA最近批準的抗癌藥物舒尼替尼(Sunitinib)(SU11248)和索拉菲尼(Sorafenib)(BAY?43-9006)?？筕EGF和VEGF受體試劑能阻止內(nèi)皮細胞增殖并防止新血管生長。除VEGF外，諸如成纖維細胞生長因子(FGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)等許多其它生長因子在內(nèi)皮活化中也具有重要作用。最近，出現(xiàn)了針對僅靶向VEGF信號轉(zhuǎn)導的抗血管生成劑的抗性，這大概是由于其它生長因子介導的替代性信號轉(zhuǎn)導途徑所致。
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