[發明專利]一種門冬氨酸鳥氨酸脂質體注射液

有效

• 申請號: 201010277428.2
• 申請日: 2010-09-10
• 公開（公告）號: CN101961315A
• 公開（公告）日: 2011-02-02
• 發明（設計）人: 楊明貴
• 申請（專利權）人: 海南美蘭史克制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/205;A61K47/28;A61K47/24;A61P1/16;A61P3/00;A61P25/28
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技術領域

本發明涉及一種脂質體注射液，具體涉及門冬氨酸鳥氨酸脂質體注射液，及其制法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

門冬氨酸鳥氨酸，是提供尿素和谷氨酰胺合成的必需物質。谷氨酰胺是氨的解毒產物，同時也是氨的儲存及運輸形式；在生理和病理條件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成會受到鳥氨酸、門冬氨酸和其他二羧基化合物的影響。鳥氨酸幾乎涉及尿素循環的活化和氨的解毒全過程。在此過程中形成精氨酸，繼而分裂出尿素形成鳥氨酸。門冬氨酸參與肝細胞內核酸的合成，以利于修復被損傷的肝細胞。另外，由于門冬氨酸對肝細胞內三羧酸循環代謝過程的間接促進作用，促進了肝細胞內的能量生成，使得被拐傷的肝細胞的各項功能得以恢復。臨床上適用于治療因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝和肝炎所致的高血氨癥，特別適用于因肝臟疾患引起的中樞神經系統癥狀的解除及肝昏迷的搶救。

另外，門冬氨酸鳥氨酸能夠改善人體內支鏈氨基酸與芳香族氨基酸的正向比例，防止酚類和有毒物質在體內的蓄積，避免酚類及芳香族氨基酸在人腦形成假性神經遞質，使人體代謝產生的有毒的芳香族氨基酸比例明顯降低，維護了體內正常氨基酸的平衡和谷氨酸水平的平衡，避免了這一系列生理平衡被打破導致的水電解質紊亂引起對人體器官的多種損害。

目前已有門冬氨酸鳥氨酸注射液和凍干粉針劑上市，但產品質量很不穩定，不能達到有效期的質量要求。在中國專利CN1679610A公開了一種復方門冬氨酸鳥氨酸藥物組合物的制備方法，并沒有采取特殊的方法保護，而是常用的生產工藝，制備的制劑穩定性較差，長期放置變質，影響了藥品質量。

針對目前的門冬氨酸鳥氨酸溶液長期放置易變質，穩定性差的問題，本發明人經過長期認真的研究發現，通過pH值梯度法將門冬氨酸鳥氨酸用脂質體進行包裹，解決了上述存在的問題，獲得了穩定性非常好的注射劑，從而完成了本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一種門冬氨酸鳥氨酸脂質體注射液，其包括活性成分門冬氨酸鳥氨酸、二棕櫚酰磷脂酰甘油、膽固醇和抗氧劑，各組分的重量份數比例為：門冬氨酸鳥氨酸1份；二棕櫚酰磷脂酰甘油3-20份；膽固醇1.8-12份；抗氧劑0.05-0.2份。

作為本發明的一個優選實施方案，所述組分的重量份數比例為：門冬氨酸鳥氨酸1份；二棕櫚酰磷脂酰甘油5-13份；膽固醇2.4-6份；抗氧劑0.08-0.1份。

在本發明的一個更優選的實施方案中，所述組分的重量份數比例為：門冬氨酸鳥氨酸1份；二棕櫚酰磷脂酰甘油3份；膽固醇1.8份；抗氧劑0.05份。

在本發明的一個更優選的實施方案中，所述組分的重量份數比例為：門冬氨酸鳥氨酸1份；二棕櫚酰磷脂酰甘油5份；膽固醇2.4份；抗氧劑0.08份。

在本發明的一個更優選的實施方案中，所述組分的重量份數比例為：門冬氨酸鳥氨酸1份；二棕櫚酰磷脂酰甘油13份；膽固醇6份；抗氧劑0.1份。

在本發明的一個更優選的實施方案中，所述組分的重量份數比例為：門冬氨酸鳥氨酸1份；二棕櫚酰磷脂酰甘油20份；膽固醇12份；抗氧劑0.2份。

在本發明中，所述抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亞硫酸氫鈉、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚中的一種，優選為叔丁基對羥基茴香醚。

在本發明所述的門冬氨酸鳥氨酸脂質體注射液中，其還可以包括藥學上可接受的載體，比如如滲透壓調節劑和緩沖溶液。滲透壓調節劑用量為1.6-25份，緩沖溶液用量為12-20份。其中，滲透壓調節劑的用量為使能夠調節藥液(所述注射液)和血漿具有相同滲透壓的溶液，不會引起血象的任何異常變化。本發明中的滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、木糖醇等中的一種，優選為甘油。其中，緩沖溶液選自pH值為5.6的磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種，優選為醋酸-醋酸鈉緩沖溶液。

本發明的另一個目的在于提供一種本發明所述門冬氨酸鳥氨酸脂質體注射液的制備方法，其包括步驟：

(1)將處方量的二棕櫚酰磷脂酰甘油、膽固醇和抗氧劑溶于有機溶劑中，緩慢注入硫酸銨溶液，加熱攪拌蒸除有機溶劑，超聲5-10min，得空白脂質體；

(2)將空白脂質體置于透析袋中，封口，將透析袋置于滲透壓調節劑水溶液中，除去脂質體外相中的硫酸銨；

(3)將透析好的空白脂質體在55-60℃保溫，在攪拌下緩慢加入門冬氨酸鳥氨酸的水溶液，繼續保溫20-30min，加入緩沖溶液，混勻，即得門冬氨酸鳥氨酸脂質體注射液。