[發明專利]一種抗血栓藥物阿匹沙班的制備方法

無效

• 申請號: 201010277358.0
• 申請日: 2010-09-09
• 公開（公告）號: CN101967145A
• 公開（公告）日: 2011-02-09
• 發明（設計）人: 冀亞飛;江健安;劉倩;禹艷坤;王超;劉愛霞;王毅
• 申請（專利權）人: 華東理工大學;山東豪源實業集團有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;B01J27/08
• 代理公司: 上海三和萬國知識產權代理事務所 31230
• 代理人: 朱小晶

【技術領域】

本發明涉及醫藥制造技術領域，具體地說，是一種制備抗血栓藥物阿匹沙班(Apixaban，BMS-562247)的新方法，即制備1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺的新方法。

【背景技術】

阿匹沙班(Apixaban，BMS-562247)，化學名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，美國化學文摘登記號CAS：503612-47-3，具有式Ⅰ的結構：

Ⅰ是一種新一代的口服抗血栓藥物，在眾多凝血因子Xa的抑制劑中，Ⅰ表現出高度的選擇性、良好的生物利用度和高效的治療效果，其性能大大優于雷扎沙班(Razaxaban)，用于治療深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞在內的靜脈血栓。該藥最先由Bristol-Myers?Squibb(百時美施貴寶)公司發現，2007年Pfizer(輝瑞)公司與百時美施貴寶公司達成協議共同參與該藥的研發，目前正處于Ⅲ期臨床試驗階段。此外，Ⅰ也在研究用于預防心房顫動(AF)病人的中風預防，急性冠狀動脈綜合征(ACS)病人的心臟發病二級預防。

目前，國際文獻所公開的Ⅰ制備方法主要僅限于下列文獻報道：(1)Pinto?D.J.P.et?al.J.Med.Chem.2007，50(22)：5339-5356；(2)WO?2010/030983；(3)WO?2003/049681。文獻(Pinto?D.J.P.et?al.J.Med.Chem.2007，50(22)：5339-5356)對阿匹沙班的發現過程進行了詳細的論述并給出了一條藥物化學合成路線(Scheme?1)。

Scheme?1的路線先以對碘苯胺和5-溴戊酰氯為原料通過酰胺化-環合一鍋煮制備化合物2，2再在氯仿中以五氯化磷進行α-活潑氫的二氯化、過量嗎啉存在下進行縮合-消除反應得到中間體3。然后以對甲氧基苯胺為起始原料重氮化后與2-氯乙酰乙酸乙酯連續發生Japp-Klingmann腙合成反應制得吡唑化合物Ⅳ，Ⅳ與中間體3經[3+2]環合-消除反應策略生成化合物4，4與δ-戊內酰胺在類似Ullmann反應條件下縮合生成化合物Ⅱ，Ⅱ在氨的乙二醇溶液中氨解制得目標產物Ⅰ。顯然，昂貴碘化物的使用以及4與δ-戊內酰胺縮合反應21％的低收率使得這一路線實際應用價值極低。

Auspex?Pharmaceuticals，Inc.于2010年公開的世界專利WO?2010/030983中以同樣的路線制備了Ⅰ，雖然4與δ-戊內酰胺縮合反應收率提高到29％，但總收率仍僅有1.3％。

Bristol-Myers?Squibb公司于2003年公開的世界專利WO?2003/049681中披露了兩條Ⅰ的合成路線；其中一條路線如Scheme?2所示：

Scheme?2路線以δ-戊內酰胺為原料在五氯化磷的作用下α-活潑氫二氯化得到化合物5，5在碳酸鋰的作用下消去一分子氯化氫得到化合物6，6與嗎啉在三乙胺存在下發生縮合反應生成化合物7，7與化合物Ⅳ(此專利中對甲氧基苯胺重氮化后與2-氯乙酰乙酸乙酯連續發生Japp-Klingmann腙合成反應制備Ⅳ的總收率為74％)反應得到化合物8，8與2在碳酸鉀作用下以碘化亞銅為催化劑縮合反應得化合物9，9經與氯甲酸異丁酯形成混合酸酐再以過量氨水氨解得到Ⅰ。該路線總收率只有5.2％，反應步驟繁瑣，且反應過程中同樣使用碘化物等昂貴試劑，限制了該路線的應用。

Bristol-Myers?Squibb公司于2003年公開的WO?2003/049681中披露的另一條路線如Scheme?3所示：

Scheme?3路線中直接使用中間體10在過量嗎啉中回流得到化合物3，3在CsCO₃和Cu(PPh₃)₃Br存在下與δ-戊內酰胺反應得到Ⅲ，Ⅲ和Ⅳ經[3+2]環合-消除反應策略得到Ⅱ，Ⅱ在過量甲醇鈉存在下與10倍當量甲酰胺作用制得Ⅰ。同樣，該路線總收率較低，反應過程中使用碘化物等昂貴試劑，同時輔助試劑用量較大，限制了該路線的應用。