[發明專利]一種抗血栓藥物阿匹沙班的制備方法

無效

• 申請號: 201010277358.0
• 申請日: 2010-09-09
• 公開（公告）號: CN101967145A
• 公開（公告）日: 2011-02-09
• 發明（設計）人: 冀亞飛;江健安;劉倩;禹艷坤;王超;劉愛霞;王毅
• 申請（專利權）人: 華東理工大學;山東豪源實業集團有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;B01J27/08
• 代理公司: 上海三和萬國知識產權代理事務所 31230
• 代理人: 朱小晶

1.一種抗血栓藥物阿匹沙班的制備方法，其特征在于，以對硝基苯胺為原料在堿性條件下與5-氯戊酰氯經過酰胺化-環合兩步一鍋煮反應得到化合物Ⅴ，Ⅴ以五氯化磷進行α-活潑氫的二氯化，繼而與過量嗎啉進行縮合-消除反應得到化合物Ⅵ；Ⅵ被硫化鈉還原為化合物Ⅶ，Ⅶ與5-氯戊酰氯進行酰胺化-環合兩步一鍋煮反應制得關鍵中間體Ⅲ，Ⅲ與另一中間體Ⅳ通過一個[3+2]環合-消除反應得到Ⅱ；最后，Ⅱ胺解得到Ⅰ，其具體步驟為：

(1)原料對硝基苯胺與5-氯戊酰氯通過酰胺化-環合兩步一鍋煮反應制備Ⅴ：

依次將對硝基苯胺、叔胺有機堿加入到無水有機溶劑中，保持在冷卻狀況下往反應混合液中緩慢滴加5-氯戊酰氯與無水溶劑的混合溶液，滴畢反應液緩慢升溫至室溫攪拌反應，直至對硝基苯胺斑點消失；繼續在反應液中加入環合縮合劑，在室溫下攪拌反應直至中間態斑點消失；旋蒸除去溶劑，萃取、重結晶最終得黃色粉末狀晶體Ⅴ；

(2)化合物Ⅴ溶解于氯仿類有機溶劑中，以五氯化磷為氯化劑發生α-活潑氫的二氯化反應，所得中間態產物無需精制直接在嗎啉溶液中發生縮合-消除反應得到化合物Ⅵ：

將化合物Ⅴ溶解于氯仿類有機溶劑中，緩慢加入五氯化磷，加畢升溫至回流反應，直至Ⅴ的斑點消失；反應液倒入冰-水中淬滅反應，分出有機層，旋蒸除去溶劑得到氯代中間態深黃色粉末狀產物；將此深黃色粉末狀固體溶解于嗎啉溶液中，回流反應直至中間態斑點消失；反應液冷卻后減壓旋蒸回收嗎啉得固體殘渣，固體殘渣進行精制處理得黃色固體產物Ⅵ；

(3)化合物Ⅵ以硫化鈉還原為化合物Ⅶ：

將化合物Ⅵ溶解于與水混溶的有機溶劑中，滴加硫化鈉水溶液，升溫反應直至原料斑點消失；旋蒸除去溶劑，萃取、分離得淡黃色固體Ⅶ；

(4)化合物Ⅶ與5-氯戊酰氯通過酰胺化-環合兩步一鍋煮反應得到化合物式Ⅲ：

依次將化合物Ⅶ、叔胺有機堿加入到無水有機溶劑中，保持在冷卻狀況下往反應混合液中緩慢滴加5-氯戊酰氯與無水溶劑的混合溶液，滴畢反應液升溫進行反應，直至Ⅶ的斑點消失；繼續在反應液中加入環合縮合劑，升溫反應直至中間態斑點消失；旋蒸除去溶劑，加水析出固體，分離得白色固體Ⅲ；

(5)化合物Ⅲ與化合物Ⅳ溶解于有機溶劑中，通過環合反應得到[3+2]環狀結構中間體，該中間體進一步在酸的作用下脫去嗎啉得到化合物Ⅱ；

將Ⅲ和Ⅳ加入到有機溶劑中，加入叔胺有機堿和催化劑金屬碘化物，攪拌、升溫回流反應直到原料斑點消失；冷卻后緩慢滴加過量的酸，加畢室溫反應直到中間態斑點完全轉化為產物斑點；分出有機層，經萃取、濃縮、重結晶后處理過程，得淡黃色粉末狀固體Ⅱ；

(6)化合物Ⅱ在氨水的醇溶液中進行氨解制得目標產物Ⅰ

將Ⅱ溶于氨水的醇溶液中，在不銹鋼壓力釜中加熱反應直至徹底氨解轉化為Ⅰ。

2.如權利要求1所述的一種抗血栓藥物阿匹沙班的制備方法，其特征在于，在所述的步驟(1)中，

所述的酰胺化反應階段中，對硝基苯胺、叔胺有機堿與5-氯戊酰氯的摩爾比為1.0∶1.0∶1.0～1.0∶3.0∶2.0；

所述的環合反應階段中，環合縮合劑是堿性更強的金屬有機堿或無機堿試劑，對硝基苯胺與環合縮合劑的摩爾比為1.0∶1.0～1.0∶6.0。

3.如權利要求2所述的一種抗血栓藥物阿匹沙班的制備方法，其特征在于，

所述的酰胺化反應階段中，對硝基苯胺、叔胺有機堿與5-氯戊酰氯的摩爾比為1.0∶1.5∶1.3～1.0∶2.5∶1.6；

所述的環合反應階段中，對硝基苯胺與環合縮合劑的摩爾比為1.0∶2.0～1.0∶4.0。

4.如權利要求1所述的一種抗血栓藥物阿匹沙班的制備方法，其特征在于，在所述的步驟(2)中，

所述的化合物Ⅴ與五氯化磷的摩爾比為1.0∶1.0～1.0∶6.0；

氯化反應在回流溫度下進行，反應時間為1～6小時；氯化所得中間態產物在嗎啉溶液中進行縮合-消除反應，反應在回流溫度下進行，反應時間為0.5～3小時。

5.如權利要求4所述的一種抗血栓藥物阿匹沙班的制備方法，其特征在于，

所述的化合物Ⅴ與五氯化磷的摩爾比為1.0∶2.5～1.0∶3.5。