[發明專利]一種黃連素有機酸鹽和黃連素有機酸鹽包合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201010277276.6
• 申請日: 2010-09-09
• 公開（公告）號: CN101935319A
• 公開（公告）日: 2011-01-05
• 發明（設計）人: 陳易彬;劉藝;陳佳希;高建邦;曹倩;陳雯
• 申請（專利權）人: 陜西科技大學
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;C07C57/44;C07C65/10;C07C55/10;C07C59/265;C07C59/245;C07C229/24;C07C51/41;C07C227/18;A61K31/4375;A61P31/04
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 汪人和

技術領域

本發明屬于醫藥領域，特別涉及一種黃連素有機酸鹽和黃連素有機酸鹽包合物及其制備方法。

背景技術

黃連素有黃連素堿與黃連素鹽之分，通常所說的黃連素是黃連素的鹽酸鹽，它是一種療效可靠的抗菌、消炎藥，對肺炎球菌的抑制強度與青霉素相同，對金黃色葡萄球菌的抗菌能力比青霉素強，臨床上用于腸炎、痢疾等癥；近年來，研究發現它具有降血糖、降血脂、抗心律失常等藥理作用，使得該藥在醫藥領域日益受到重視，應用前景廣闊。

目前，在臨床上使用的黃連素制劑，其原料藥是黃連素的鹽酸鹽或硫酸鹽，均為無機鹽。其主要不足有二：一是生物活性低，服用量大，實際臨床劑量高達1.2～1.5g/d；二是溶解度小，體內吸收差，生物利用度低。

鑒于以上缺陷，實有必要提供一種生物活性高，使用劑量小，溶解性好，便于人體吸收的黃連素制品以滿足臨床需要。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種黃連素有機酸鹽和黃連素有機酸鹽包合物及其制備方法，該黃連素有機酸鹽和黃連素有機酸鹽包合物的生物活性高、使用劑量小、溶解性好；其制備方法的工藝路線短、產品純度高、容易操作控制、設備簡單，易于實現工業化生產的要求。

為實現上述目的，本發明提供了一種黃連素有機酸鹽，由堿基和鹽配基組成，其中，堿基為小檗堿堿基，鹽配基為有機酸酸根，所述堿基和有機酸酸根的摩爾比為1∶1。

作為本發明的優選實施例，所述有機酸選自肉桂酸、水楊酸、琥珀酸、谷氨酸、檸檬酸或蘋果酸的其中之一。

為實現上述目的，本發明提供了一種黃連素有機酸鹽包合物，包括包合基材和黃連素有機酸鹽，其中，包合基材與黃連素有機酸鹽的重量比為：(4～10)∶1。

作為本發明的優選實施例，所述包合基材選自β-環糊精或羥丙基-β-環糊精。

本發明還提供了一種黃連素有機酸鹽的制備方法，首先，將小檗堿和小檗堿重10～30倍的純化水加入反應釜中，邊攪拌邊加熱，當溫度升高至40～60℃時，向其內加入質量濃度為0.5～15％有機酸溶液，所述有機酸溶液的加入量按摩爾比計，為小檗堿的1～1.25倍，然后，調節pH值至有機酸成鹽的pH值；接著在50～80℃保溫30～60分鐘；隨后，降溫至10～30℃，黃連素有機酸鹽析出；最后，抽濾、淋洗結晶，濾餅于60～70℃下干燥，即得黃連素有機酸鹽。

作為本發明的優選實施例，淋洗結晶時采用小檗堿重3～8倍的冷純化水淋洗。

本發明還提供了一種黃連素有機酸鹽包合物的制備方法，首先，按照重量比為(4～10)∶1的比例分別稱取包合基材和黃連素有機酸鹽；接著將包合基材倒入反應器內，然后加入包合基材重18～30倍的純化水，邊攪拌邊加熱，當溫度升高至50～90℃時，即得基材溶液；再接著，向基材溶液中加入前述黃連素有機酸鹽，待黃連素有機酸鹽完全溶解后，繼續攪拌3～5小時，最后，冷卻至室溫；再接著，將反應液轉入結晶釜中，使其冷卻至1～10℃，靜置結晶24～32小時；最后，濾出沉淀物，淋洗、干燥即得。

作為本發明的優選實施例，淋洗時采用包合基材重3-8倍的丙酮淋洗。

本發明黃連素有機酸鹽和黃連素有機酸鹽包合物及其制備方法至少具有以下優點：本發明黃連素有機酸鹽對金黃色葡萄球菌的抑菌能力是黃連素鹽酸鹽的1.33倍，其包合物是黃連素鹽酸鹽的1.44倍，對大腸桿菌等其它菌的增加幅度與此基本相當；本發明黃連素有機酸鹽的溶解度是黃連素鹽酸鹽的1.54倍，其包合物是黃連素鹽酸鹽的21.8倍；本發明黃連素有機酸鹽的安全性是黃連素鹽酸鹽的1.06倍，其包合物是黃連素鹽酸鹽的1.11倍。

具體實施方式

本發明黃連素有機酸鹽及其制備方法如下：

實施例1：

將小檗堿和小檗堿重10～30倍的純化水加入反應釜中，邊攪拌邊加熱，當溫度升高至60℃時，向其內加入質量濃度為1～5％水楊酸溶液，水楊酸溶液的加入量按照摩爾比計，為小檗堿的1～1.15倍，然后調節溶液的pH值2.4～3.4；接著保溫60分鐘；隨后，降溫至30℃，黃連素水楊酸鹽析出；然后，抽濾使固液分離，最后用小檗堿重6倍的冷純化水淋洗結晶，濾餅于60℃下干燥，即得黃連素水楊酸鹽，熔點為205.7～206.5℃。

實施例2：