[發明專利]拉米夫定單鄰苯二甲酸鹽及其合成方法

無效

• 申請號: 201010275302.1
• 申請日: 2010-09-08
• 公開（公告）號: CN102399213A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發明（設計）人: 蔡中文;李洋;易中宏;鄭勇;羅杰;樊斌;葉文潤;鄧杰
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: C07D411/04
• 分類號: C07D411/04;C07C63/20;C07C51/41;A61K31/513;A61P31/12
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發明領域

本發明屬于化學或藥物化學領域，具體涉及到核苷類藥物拉米夫定單鄰苯二甲酸鹽(式I)及其制備方法，和用于制備拉米夫定的用途。

背景技術

核苷類藥物是一類重要的抗病毒藥物。核苷類藥物在人體內，通過磷酸化成為三磷酸核苷類藥物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性；并與核苷競爭性摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的復制受到抑制而發揮抗病毒作用。核苷類藥物具有對逆轉錄病毒如免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)的抗病毒活性。

核苷類藥物中拉米夫定(Lamivudine，3TC)是目前具代表性的抗病毒藥物。拉米夫定的化學名為(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，結構見如下：

拉米夫定

拉米夫定由英國葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline)研發，1995年首次在加拿大、美國上市銷售，1998年在中國上市，商品名賀普丁。目前市場上還沒有拉米夫定鹽作為抗病毒藥物銷售。

拉米夫定分子結構含有2個手性中心，具有一個順式構型的對映異構體和兩個反式構型的非對映異構體。其中拉米夫定與其順式構型的對映異構體具有抗病毒活性，但拉米夫定抗病毒活性強于其對映異構體，且細胞毒性低于該對映異構體。因此，非常有必要通過改進制備工藝來控制拉米夫定的對映異構體和非對映異構體雜質含量。拉米夫定分子結構含有氨基，能夠與部分酸成鹽。

由于拉米夫定分子結構含有2個手性中心，且對于手性雜質限度的要求高，因此其合成難度大。現在通用方法是采用以L-薄荷醇為手性助劑不對稱合成拉米夫定母體結構，然后用氫化物還原劑還原脫去手性助劑得到拉米夫定。該工藝在氫化物還原步驟中將產生較多的無機鹽，為了除去這些無機鹽，通常需要在極性溶劑中例如水中分離得到拉米夫定。由于拉米夫定分子結構含有羥基、氨基，在極性溶劑中有優良的溶解性，因此直接在極性溶劑中分離拉米夫定效果較差。為了解決這一問題，利用拉米夫定分子結構含有氨基能夠與部分酸特別是有機酸成鹽的性質，現有技術一般通過形成溶解性較差的拉米夫定有機酸鹽，然后將該拉米夫定有機酸鹽從水等極性溶劑的溶液中分離出來，最后加入堿(例如三乙胺等)將其轉化為拉米夫定。

CN1149871A中公開了核苷類似物(包括拉米夫定)的單水楊酸鹽，該鹽可從極性溶劑的溶液中分離出來，然后游離脫鹽成拉米夫定；該方法分離出的拉米夫定單水楊酸鹽在游離后，所得的拉米夫定中必然會殘留水楊酸。(2R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-[1，3]氧硫雜環戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮單水楊酸鹽的制備用硼氫化鈉還原(2R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-[1，3]氧硫雜環戊烷-2-羧酸，2S-異丙基-5R-甲基-1R-環己酯后再用水楊酸成鹽的步驟，收率約80％；工藝控制非常嚴格，必須按照文獻方法冷卻到58℃再加入拉米夫定水楊酸鹽晶種后緩慢析晶才能得到拉米夫定水楊酸鹽晶體，否則容易得到油狀物，操作非常繁瑣難于控制。水楊酸對人體會產生水楊酸中毒(Salicylism)效應，包括出現耳鳴、暈眩、倦怠、惡心和電解質失調等癥狀，這些癥狀尤其在兒童及腎、肝功能不全的病人更容易發生?水楊酸殘留，如果超過0.02％將會產生嚴重的耳毒性反應，即使控制在該限度之內，其毒副作用仍然存在(張瑞華，袁秀菊，劉友先等，拉米夫定非對映選擇合成方法[P].CN101544632A)；并且水楊酸性質不穩定，分子中酚羥基在空氣中會被氧化成一系列醌型有色物質。因此，拉米夫定水楊酸鹽不是較佳的藥用鹽形式；即使將其作為制備拉米夫定的中間體，最后游離除去水楊酸，也需將其在產品拉米夫定中的殘留控制在極低水平，這無疑增加了游離、純化工藝的難度和成本。