[發明專利]一種包殼的核素標記蛋白微球及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201010273844.5
• 申請日: 2010-09-06
• 公開（公告）號: CN101940797A
• 公開（公告）日: 2011-01-12
• 發明（設計）人: 陳曉理;李林;夏傳琴;馬宇
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: A61K51/12
• 分類號: A61K51/12;A61K51/06;A61P35/00;A61K101/02
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 李高峽

技術領域

本發明涉及一種包殼的核素標記蛋白微球。屬藥物領域。

背景技術

據世界衛生組織(WHO)資料，全世界每年約有1000萬新發腫瘤患者、600萬人死于惡性腫瘤，而且惡性腫瘤的發病率還在以每年1.8-4％的幅度遞增。惡性腫瘤已成為繼心腦血管疾病，傳染病之后居第三位的死亡原因。即使經過多年的努力，許多惡性腫瘤的預后仍未有顯著的改善，在現在和今后很長一段時間內惡性腫瘤仍然是世界性的醫學難題。在我國，由于過去乙型肝炎的流行，使乙型肝炎有直接病因病理聯系的原發性肝癌的發病率極高，隨著中國人民的生活水平提高，生活方式逐漸西化，胰腺癌和膽道癌及其他系統的惡性腫瘤的發病率也呈上升趨勢，在現有的治療手段下，大多數的肝膽胰系統的惡性腫瘤患者在發病一年內死亡，如中國的肝癌年發病30.6萬人，年死亡30.0萬人，美國的胰腺癌年發病3.3萬人，年死亡3.2萬人。如何治療惡性腫瘤一直是醫學研究的重點和難點。

目前惡性腫瘤的治療方法主要包括手術切除，放射療法、化療和各種綜合治療方法，其中手術切除為首選的治療方法，但大多數惡性腫瘤患者被診斷時已經處于腫瘤的中晚期，手術切除腫瘤的機會小，例如原發性肝癌手術切除率不到10％，胰腺癌不到15％，而手術切除不僅費用高，痛苦大，術后的預后也不理想。目前肝癌的術后5年生存率在20-45％，而胰腺癌的術后5年生存率不到15％，多數患者只能通過非手術方法治療，而肝膽胰系統的惡性腫瘤因位置深，常規的外放射因肋骨的屏蔽而效果較差，又因肝臟和消化道對放射線非常敏感而容易遭受放射線損傷，使肝膽胰系統成為外放射治療的相對禁區，肝膽胰惡性腫瘤對大多數化療藥物的敏感性低，例如美國國家食品藥品管理局批準用于治療胰腺癌的標準藥物吉西他濱，治療原發性肝癌的新藥格里非尼，其臨床有效率均不到20％。因此迫切需要尋求療效顯著的非手術治療新方法。

大多數核素具有強烈毒性，⁹⁰Y、⁸⁹Sr具有強烈的親骨性，一旦釋出將聚集于骨組織內，破壞骨髓組織，有導致再生障礙性貧血的可能性；³²P可被機體大多數組織吸收，而引起機體廣泛的損傷，所以目前世界上近距離放射治療的載體均采用金屬、玻璃、陶瓷等，將核素燒結埋藏于其內，以減少核素的釋放，核素分布性差，載體在活體內不能降解，該技術操作復雜，且價格昂貴。目前國外用于治療腫瘤的核素藥物有：⁹⁰Y玻璃微球于1999年通過美國食品藥品監督管理局(FDA)認證，用于治療無法手術切除的肝癌患者。⁹⁰Y樹脂微球于2002年通過美國食品藥品監督管(FDA)認證，與氟尿嘧啶聯合治療結腸直腸癌的肝轉移癌。¹²⁵I核素粒子已經通過美國食品藥品監督管理局(FDA)認證轉用于前列腺癌的治療。⁹⁰Y玻璃微球半衰期較短(64.1小時)，放射性比活度不高。⁹⁰Y玻璃微球釋放純β射線無法體外監測，故必須同時使用锝-99(^99mTc)標記的蛋白微球來確定腫瘤的血供和放射性瘤肝比，⁹⁰Y玻璃微球必須在專用的直線加速器中活化后才能獲得放射性活性，其較短的半衰期和昂貴的活化設備限制了其只能在較大的醫學中心使用。⁹⁰Y玻璃微球為國外專利產品，價格昂貴，國內難以推廣。上述核素粒子或微球均以金屬或玻璃為載體，由于核素燒結埋藏于載體中，不會出現脫標情況，但是，玻璃比重大，灌注相對困難，分布不佳，放射性瘤∶肝比(T∶N)相對較低。金屬或玻璃無法降解，長期滯留于活體內，既影響再次灌注治療，其遠期的組織損傷效應也有待觀察；比如³²P玻璃微球能導致肝匯管區結締組織增厚，臨床上患者出現難以忍受的腹脹癥狀。

近年來國內部分大醫院開始引進美國公司生產的¹²⁵I金屬包殼核素粒子，通過瘤內植入的方式治療多種實體惡性腫瘤，特別是胰腺癌、肝癌、骨腫瘤等已經取得較好的效果，但該粒子十分昂貴，國內售價400多元人民幣一顆，一個患者完成治療通常總費用達到2-3萬，該公司目前在中國的年銷售額已達十億元以上。