[發(fā)明專利]伊立替康納米長循環(huán)脂質(zhì)體及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010273296.6
• 申請日: 2010-09-06
• 公開（公告）號: CN101953792A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張陽德;何剪太;李堅;陳長生;劉勇;陳玉祥;何穎
• 申請（專利權(quán)）人: 中華人民共和國衛(wèi)生部肝膽腸外科研究中心;中南大學(xué)
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4745;A61K47/34;A61K47/24;A61K47/28;A61P35/00
• 代理公司: 長沙正奇專利事務(wù)所有限責(zé)任公司 43113
• 代理人: 盧宏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備伊立替康長循環(huán)納米脂質(zhì)體的新方法。

背景技術(shù)

伊立替康(羥基喜樹堿-11，CPT-11)系我國天然特有的珙桐科植物喜樹中提取分離的左旋微量生物堿，為半合成的可溶性喜樹堿衍生物，是DNA拓撲異構(gòu)酶I（Topo-1）抑制劑^[1]，伊立替康與其代謝物SN-38通過與DNA-Topo-1復(fù)合體的穩(wěn)定結(jié)合引起DNA單鏈的斷裂，使DNA產(chǎn)生不可逆的損傷而死亡。研究表明，多種腫瘤細胞，特別是結(jié)直腸癌、宮頸癌、卵巢癌等細胞內(nèi)的Topo-1含量大大高于正常組織，由于伊立替康獨特的作用機制，對上述腫瘤細胞有著較高的選擇性，從而發(fā)揮其特異性抗腫瘤的活性，并降低其對正常細胞的毒性。作為一種新型的抗腫瘤藥物，自從上世紀90年代被發(fā)現(xiàn)以來，在世界范圍內(nèi)已引起了臨床的廣泛關(guān)注，被譽為90年代抗癌藥物的三大發(fā)現(xiàn)之一^[2]。??????

目前國內(nèi)上市的伊立替康產(chǎn)品僅為其鹽酸鹽的注射劑，該藥在劑量較大時可引起嚴重的腹瀉和骨髓抑制^[3]，這兩種不良反應(yīng)被認為是與劑型相關(guān)的毒性。因此該藥在臨床上更廣泛地使用存在一定的局限性。

脂質(zhì)體是一種微粒分散體系，粒徑在100-1000nm之間，物理、化學(xué)穩(wěn)定性都較差。由于腫瘤的血管間隙可以達到100-780nm，正常血管內(nèi)皮細胞之間的間隙通常在2nm左右。靜脈注射給藥后，大粒徑的脂質(zhì)體很容易被體內(nèi)的單核巨噬系統(tǒng)所吞噬，從而被迅速清除。小粒徑的脂質(zhì)體在血液循環(huán)過程無法進入正常組織，但可有效的穿透腫瘤區(qū)的血管，因此納米脂質(zhì)體(<200nm)可以被動的聚集在腫瘤區(qū)，更好的發(fā)揮治療作用，是人們設(shè)計的較理想的脂質(zhì)體藥物載體。納米顆粒作為藥物載體的研究已有20年歷史，它是一種應(yīng)用領(lǐng)域廣泛、性能突出的新型藥物載體，是國際藥劑學(xué)界研究的熱點領(lǐng)域之一。大量的研究表明它在靶向給藥領(lǐng)域有巨大的潛在應(yīng)用價值。由于納米顆粒具有可改變藥物體內(nèi)分布、藥物釋放速度、生物利用度、藥物對生物膜的透過性及藥物在局部的滯留性等優(yōu)點^[4]，使其可以載帶多種藥物，用于器官靶向、胞內(nèi)靶向、骨髓靶向等藥物傳遞系統(tǒng)中，或用于注射劑、口服制劑、眼用制劑、透皮制劑中。

Messerer^[5]等以二硬脂酰磷脂酰膽堿和膽固醇為膜材，采用MnSO₄梯度裝載法制備了伊立替康脂質(zhì)體。發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體可以有效保護藥物的活性內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，使伊立替康活性內(nèi)酯形式在血漿中的清除明顯降低。???

PharmaEngine公司對伊立替康的劑型進行改良，開發(fā)出了新的脂質(zhì)體劑型，通過脂質(zhì)體膜對藥物的包封和緩釋作用，不僅可以增加藥物在受試者體內(nèi)的靶向性和延長作用時問。更降低了藥物毒性，增加了用藥安全性。美國FDA?于2008年l2月?3日同意PharmaEngine公司在代謝性胰腺癌受試者體內(nèi)進行伊立替康脂質(zhì)體注射液的II期臨床試驗。美國腫瘤學(xué)會2008年度會議的報告表明，在臺灣進行的I期臨床試驗中。該藥對晚期頑固性腫瘤受試者呈現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)、有效性和耐受性。

但是，目前脂質(zhì)體應(yīng)用程度受限的主要因素之一就是穩(wěn)定性問題。雖然脂質(zhì)體制備方法有多種，但尚未制備出在體內(nèi)外均穩(wěn)定的脂質(zhì)體。脂質(zhì)體進入體內(nèi)后，由于血中的白蛋白、調(diào)理素、抗體等各種因素作用，脂質(zhì)體發(fā)生破裂，包封藥物快速滲漏，很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別、吸收，限制了它的“導(dǎo)彈”功能。為此，人們從各種途徑想辦法解決脂質(zhì)體的體內(nèi)外穩(wěn)定性，制備穩(wěn)定的長循環(huán)在脂質(zhì)體。通過高分子物質(zhì)來改變脂質(zhì)體表面親水性亞結(jié)構(gòu)，形成表面有高分子材料包裹的脂質(zhì)體，，尤其是用聚乙二醇(PEG)修飾的長循環(huán)脂質(zhì)體(long—circulationliposomes，LCL)，表面暴露的親水性基團所產(chǎn)生的空間位阻可以增加脂質(zhì)體在血液中的穩(wěn)定性，不但提高了對靶向組織的選擇性，而且能夠逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲，以獲得更充足的時間到達靶向部位，被稱為“隱形脂質(zhì)體”(stealth?liposomes,?S-liposomes)，又稱立體穩(wěn)定脂質(zhì)體或空間穩(wěn)定脂質(zhì)體(sterically?stabilized?liposomes)。由于聚乙二醇價廉易得、可以大規(guī)模生產(chǎn)、分子量易于控制、物理化學(xué)性質(zhì)良好，可以事先將其制備成聚乙二醇－磷脂衍生物，同時制劑工藝相對簡單，已成為目前高分子修飾脂質(zhì)體的研究重點。