[發明專利]一種載藥緩控釋納米材料的制備方法和應用

無效

• 申請號: 201010271960.3
• 申請日: 2010-09-06
• 公開（公告）號: CN101953797A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發明（設計）人: 張陽德;劉勤;龔連生;康麗群;汪建榮
• 申請（專利權）人: 中華人民共和國衛生部肝膽腸外科研究中心;中南大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/04;A61K47/34;A61K47/36
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏

技術領域

本發明涉及一種二氧化硅載藥緩控釋納米材料的制備方法和應用。

背景技術

化療經歷了半個多世紀的不斷發展和完善，已成為惡性腫瘤綜合治療的重要手段之一。但化療的療效卻一直處于較低的水平，其原因在于化療藥物用量大，對癌組織及正常組織均產生嚴重的毒副作用。如阿霉素，具有抗瘤譜廣、療效好，但是藥毒性較大，除骨髓抑制、胃腸道毒副作用外，長期應用還可發生劑量依賴性的不可逆性心肌病變，引起嚴重的心臟毒性和肝臟損害在臨床上大受限制^[1]；替莫唑胺作為一種新型的口服化療藥物，脂溶性較好，可透過血腦屏障，對腦膠質瘤具有較好的療效，但其半衰期短，口服劑量大，且有骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應，限制其應用^[2]。尋找一種新的給藥系統，減少給藥劑量，減輕或避免藥物毒副作用，提高藥物的靶向性成為了當前藥物工作者研究的首要問題。

目前作為載藥系統的納米材料有脂質體^[3]、納米乳^[4]、生物可降解高分子納米粒^[5]它們各有特點適于不同制劑的開發并在臨床上得到了一定程度的應用。

脂質體具有類似生物膜的結構，具有很好的生物相容性，親脂性和親水性藥物都可設計成脂質體^[6]，是當今研究的熱點。納米脂質體具有被動靶向特性，靜脈給藥后納米脂質體主要被肝、脾等巨噬細胞豐富的組織吞噬。對于具有心臟或腎臟等組織毒性的藥物制成納米脂質體,?可顯著降低其毒性，提高生物利用度。當表面經過修飾后，可制成主動靶向制劑提高藥物在其它器官的靶向性如。于美麗等^[7]利用硫酸銨梯度法，制備了長循環阿霉素脂質體。所得到的平均粒徑為76nm,載藥量為4.52%，體內動物實驗表明長循環阿霉素脂質體具有良好的靶向性。目前已上市的有鹽酸多柔比星脂質體，但存在一點的缺陷，脂質體的穩定性尚未得到解決，在儲蓄過程易氧化和水解，導致藥物泄露增加藥物毒性，產品的保質期一般僅為半年左右。

納米乳是粒徑在10-100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統，其乳滴多為球形，大小均勻，透明或半透明，通常屬熱力學穩定系統。但由于需要的乳化劑的量比較大，對機體有一定的刺激性和毒副作用。高分子聚合物是一類生物可降解、無毒的藥物載體。尤以脂肪族聚酯為主，主要包括聚己內酯（PCL)、聚乳酸(PLC）、聚乙交酯（PGA）、聚乙交酯丙交酯（PLGA）等以及它們的共聚物。由于脂肪族聚酯為巰水性分子，對親水性藥物的載藥量較低。鵬辛程等^[8]以水溶性藥物阿霉素為模型藥，用雙乳化／溶劑揮發法制備PLGA微囊，并分別用殼聚糖和明膠進行包衣處理。結果顯示，所得的微囊載藥量均為0.41%，72h內藥物釋放度分別為23.95%、19.07%。

二氧化硅納米由于其顯著的特性，是近10年發展較為迅速的無機納米材料。如比表面積大，形狀、粒徑大小可控、表面活性強并具有良好的穩定性和生物相容性^[9-11]。因此在藥物/基因/蛋白質的傳遞、生物標記等方面引起了很大的關注^[12]。林春梅等^[13]以納米Si0₂為原材料，采用硅烷偶聯劑KH-570對其進行表面改性，制備了具有疏水性的改性納米Si0₂。探討了納米SiO2改性后的形貌結構變化，以及其對阿維菌素的吸附和緩釋性能。結果表明，經過硅烷偶聯劑改性后的納米Si0₂分散性和親油性都有了較好的改善，在乙醇中對阿維菌素的載藥量從13.98％提高到31.36％，14h后阿維菌素原藥釋放度達80%，而阿維菌素一二氧化硅納米到14h左右約50％左右的阿維菌素溶出。因此Si0₂可作為控釋制劑的載體而得以開發應用。目前，對二氧化硅的修飾大部分使用硅烷偶聯劑來改變其表面性能，提高二氧化硅納米穩定性。上述過程操作復雜，而且硅烷偶聯劑的安全性有待研究。

與傳統的給藥系統相比，二氧化硅納米給藥系統具有以下優點：（1）：納米藥物載體具有生物可降解和無毒性，具有一定的生物相容性；（2）納米藥物載體尺寸小、比表面積大、易于改性，可提高難溶性藥物的溶解度、改善藥物在體內的分布、延長藥物在體內的循環、并具有一定的靶向特性；（3）通過改變外殼高分子材料的種類和比例，控制藥物在不同的介質中的釋放速率，可減少藥物的用藥劑量，使血藥濃度平穩減低毒性，改善患者的順應性。