[發明專利]苯氧乙酸類化合物及其制法和藥物用途

無效

• 申請號: 201010271386.1
• 申請日: 2010-09-03
• 公開（公告）號: CN102382036A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 肖志艷;葉菲;郭宗儒;田金英;劉軍政;張書恩;聶菲璘;陶榮亞;張曉琳;劉峻玚;賀伊博;馬軼鳴
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D209/86
• 分類號: C07D209/86;C07D317/58;A61K31/403;A61K31/36;A61P3/10;A61P9/12;A61P3/04;A61P3/06;A61P3/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術領域

本發明涉及通式I的新的苯氧乙酸類化合物，以及它們的立體異構體和生理上可接受的鹽。這些化合物在與糖尿病等代謝綜合征的治療過程中的用途，還涉及其用于治療的方法，以及含有所述化合物的藥物組合物。

背景技術

糖尿病是一種常見的代謝紊亂性疾病，近年來，糖尿病的發病率在全球范圍內呈上升趨勢，對人類生命健康構成了嚴重的威脅。糖尿病主要分為兩型，1型糖尿病及2型糖尿病。1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病，IDDM)是由于胰島β細胞功能受損引起胰島素分泌水平低而導致高血糖，約占糖尿病人的10％。2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)在糖尿病患者中占90％左右，它是由于外周組織(肝臟、肌肉和脂肪組織)對胰島素產生抵抗，導致高血糖水平的產生，進而引發血脂紊亂、高血壓等心血管疾病。提高機體對胰島素敏感性的藥物能夠治療2型糖尿病。

蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein?tyrosine?phosphatase，PTP)1B是治療2型糖尿病的新靶點。抑制PTP?1B不僅產生顯著的胰島素增敏作用，而且增加對瘦素蛋白的敏感性，能夠調節體重和脂肪代謝。因此，抑制PTP1B對2型糖尿病等代謝綜合征具有綜合治療效果，可能具有優于現有治療手段的潛在優勢(Zhang?S?and?Zhang?Z-Y，Drug?Discov.Today，2007，12，373)。

小分子PTP?1B抑制劑的研究是當前抗2型糖尿病新藥研發的熱點之一。由于PTP?1B酶結合腔的正電性及結構保守性特征，體內降糖作用及選擇性的實現成為制約PTP?1B抑制劑發展成為抗糖尿病藥物的關鍵瓶頸。Wyeth公司研制的多芳環-單羧酸類抑制劑Ertiprotafib進入了臨床試驗，雖然由于肝毒性而終止，但卻證明合理有效的分子設計是獲得安全高效的新型PTP?1B抑制劑，進而研發抗2型糖尿病創新藥物的可行途徑(Liu?G，Curr.Med.Chem.，2003，10，1407)。

本發明旨在設計合成具有抗糖尿病作用的新型PTP?1B抑制劑。根據已知PTP?1B抑制劑與酶的相互作用模式，總結出抑制劑的藥效團應至少包括兩個芳基和一個羧基。據此，采用藥效團與骨架遷越相結合的設計策略，構建虛擬化合物庫，經AutoDock程序虛擬篩選，從虛擬數據庫中優選出在理論上強效結合的化合物，并對這些化合物進行合成，評價其活性。

發明內容

本發明的目的在于提供一種式I所示的新型苯氧乙酸類化合物。

本發明的另一目的在于提供一種制備式I所示的苯氧乙酸類化合物及其類似物的方法。

本發明的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP?1B)中的用途，以及治療與PTP?1B有關的疾病中的用途。

為了完成本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

本發明是涉及具有通式I的新型苯氧乙酸類化合物及其立體異構體和生理上可接受的鹽，

其中，Ar₁、Ar₂獨立的選自取代或未取代的苯基；

M₁、M₂獨立地選自亞甲基-CH₂-或飽和共價鍵，當M₁、M₂均為飽和共價鍵時，Ar₁與Ar₂彼此孤立或在N-取代的鄰位經共價鍵連接成環；

X選自-(CH₂)_n-或苯基(-C₆H₄-)，其中n為0、1或2；

R₁選自取代或未取代的C_1-6直鏈或支鏈烷基、C_3-6環烷基、-CH₂-R，R選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的萘基；

R₂、R₃獨立地選自氫、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

取代基選自羥基，氨基，鹵素，C_1-6的直鏈或支鏈烷基、C_3-6環烷基，C_1-6烷氧基，苯基，苯氧基，亞甲二氧基。

優選的Ar₁，Ar₂為取代的苯基；

優選的M₁及M₂為飽和共價鍵；