[發(fā)明專利]一種光學(xué)活性米格列奈酯及米格列奈鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010270221.2
• 申請日: 2010-08-31
• 公開（公告）號: CN102382033A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳樹林;胡源源;余波;王葉靜
• 申請（專利權(quán)）人: 凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種光學(xué)活性的cis-六氫化異吲哚衍生物的制備方法，具體地涉及一種光學(xué)活性米格列奈酯及米格列奈鹽的制備方法。

背景技術(shù)

米格列奈酯可以非常方便地轉(zhuǎn)化成米格列奈鈣鹽(Mitiglinide，如式II)。米格列奈的鈣鹽已被用于治療2-型糖尿病。

米格列奈(Mitiglinide)，化學(xué)名稱為S-2-芐基-3-(cis-六氫化異吲哚啉-2-羰基)-丙酸)是降一種糖藥，它可以有效促進(jìn)胰島素分泌，用于治療非胰島素依賴型糖尿病即2-型糖尿病。其鈣鹽于2004年在日本批準(zhǔn)上市，商品名Glufast。

米格列奈含有一個手性中心，因而存R和S對映異構(gòu)體。所需的S-異構(gòu)體可以用手性試劑對合適的中間體或最終產(chǎn)物進(jìn)行拆分而得。傳統(tǒng)的化學(xué)拆法效率低，而且有一半的異構(gòu)體無法利用，造成不必要的資源浪費(fèi)。在提倡低碳經(jīng)濟(jì)的當(dāng)今社會中并不推薦使用，特別是不推薦用于工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)于米格列奈及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法最早描述于歐洲專利EP0507534。該專利描述的工藝包括S-3-芐氧羰基-4-苯基丁酸在N-甲基馬福林和氯甲酸酯存在下與cis-六氫化異吲哚反應(yīng)，再經(jīng)Pd/C脫芐成鹽生成S-Mitiglinide。然而，上述步驟選擇性差，純化步驟繁瑣，產(chǎn)率低，不具備工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。

其它的方法包括不對稱氫化方法(US?6133454)或采用手性輔助的方法(WO200947709)以及所謂的手性池的方法(CN1680321A)。這些方法各有千秋，但其共同缺點(diǎn)是通過米格列奈制備其鈣鹽。由于米格列奈在普通溶劑中(例如甲醇，二氯甲烷等)容易異構(gòu)化形成與其異構(gòu)體的混合物，使工藝的可控性大大下降。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的米格列奈的鈣鹽的制備方法中，需通過在溶劑中容易異構(gòu)化的米格列奈制備其鈣鹽，工藝可控性較差的缺陷，而提供了一種光學(xué)活性的米格列奈酯的制備方法。本發(fā)明的制備方法操作簡單，工藝條件溫和，生產(chǎn)成本低廉，產(chǎn)品的收率、純度和ee值均很高，不僅適用于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備，而且還適合應(yīng)用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明涉及一種如式I所示的光學(xué)活性米格列奈酯的制備方法，其包含下列步驟：有機(jī)溶劑中，在如式VIII所示的手性膦過渡金屬不對稱加氫催化劑的催化下，將化合物III和氫氣進(jìn)行不對稱氫化反應(yīng)，即可；

(手性膦配體)MXL₂

VIII

其中，R¹為C₁～C₂₀烷基、C₁～C₂₀烷酰氧基、C₁～C₂₀烷氧酰基、C₆～C₂₀芳基、C₆～C₂₀烷芳基或C₆～C₂₀芳酰基，優(yōu)選C₁～C₂₀烷基或C₆～C₂₀烷芳基，更佳的為甲基或芐基。化合物III中的表示碳碳雙鍵為(Z)式或(E)式，或二者的混合物。化合物I中，“*”表示手性碳，即R或S構(gòu)型。

所述的手性膦配體選自手性單膦配體或手性雙膦配體，所述的手性雙膦配體較佳的為下述結(jié)構(gòu)中的任一種：

其中，R為C₁～C₁₂烷基(優(yōu)選C₁～C₄烷基)、C₃～C₁₂環(huán)烷基或C₆～C₁₀芳基。

更佳的，所述的手性雙膦配體為如下結(jié)構(gòu)：

DuanPhos較佳的為Rc，Sp-DuanPhos，此時(shí)的化合物I中，“*”表示的手性碳的絕對構(gòu)型為S。

本發(fā)明的催化劑VIII為手性膦配體與過渡金屬前體絡(luò)合形成，可按照本領(lǐng)域常規(guī)知識，通過以下任一種方法生成后使用：1)原位生成，即把過渡金屬前體和手性膦配體按比例加入到反應(yīng)體系中，或2)預(yù)成型，即在使用前制好，然后分離或不分離，加到反應(yīng)體系中。