[發(fā)明專利]一種光學(xué)活性米格列奈酯及米格列奈鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010270221.2
• 申請日: 2010-08-31
• 公開（公告）號: CN102382033A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳樹林;胡源源;余波;王葉靜
• 申請（專利權(quán)）人: 凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

1.一種如式I所示的光學(xué)活性米格列奈酯的制備方法，其特征在于包含下列步驟：有機(jī)溶劑中，在如式VIII所示的手性膦過渡金屬不對稱加氫催化劑的催化下，將化合物III和氫氣進(jìn)行不對稱氫化反應(yīng)，即可；

(手性膦配體)MXL₂

VIII

其中，R¹為C₁～C₂₀烷基、C₁～C₂₀烷酰氧基、C₁～C₂₀烷氧酰基、C₆～C₂₀芳基、C₆～C₂₀烷芳基或C₆～C₂₀芳酰基，優(yōu)選C₁～C₂₀烷基或C₆～C₂₀烷芳基，更佳的為甲基或芐基；化合物III中的表示碳碳雙鍵為(Z)式或(E)式，或二者的混合物；化合物I中，“*”表示手性碳，即R或S構(gòu)型；

所述的手性膦配體選自手性單膦配體或手性雙膦配體；

X選自氟、氯、溴、碘、ClO₄^-、BF₄^-、F₃CSO₃^-、PF₆^-或SbF₆^-陰離子；L為C₂～C₁₀環(huán)狀或非環(huán)狀的烯烴，優(yōu)選螯合二烯，如1，5-環(huán)辛二烯或降冰片烯；M是選自釕、銠或銥的過渡金屬，優(yōu)選銠。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的手性雙膦配體為下述結(jié)構(gòu)中的任一種：

其中，R為C₁～C₁₂烷基、C₃～C₁₂環(huán)烷基或C₆～C₁₀芳基。

3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：所述的手性雙膦配體為DuanPhos，即下述結(jié)構(gòu)：

4.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：所述的有機(jī)溶劑為醚類、芳烴、鹵代烴和醇中的一種或多種。

5.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：所述的催化劑VIII與化合物III的摩爾比為1/50000-1/10；所述的氫氣的壓力范圍為15-1500psi；所述的不對稱氫化反應(yīng)的溫度為-20℃-200℃；所述的不對稱氫化反應(yīng)的時間以檢測反應(yīng)完全為止。

6.如權(quán)利要求1～5任一項所述的制備方法，其特征在于：所述的化合物III由下述任意一種方法制得：

方法一：將化合物IV和化合物V進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即可；

方法二：將化合物IV的酰鹵化物IX和化合物V(cis-六氫化異吲哚)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即可；

方法三：將化合物VI或其羧酸鹽和R¹OH進(jìn)行酯化反應(yīng)，即可；

其中，X¹為鹵素，R¹的定義同權(quán)利要求1中所述。

7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：方法一包含下列步驟：溶劑中，將化合物IV和化合物V在通常的偶聯(lián)試劑的存在下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即可，其中，所述的溶劑為二氯甲烷和/或DMF；

方法二包含下列步驟：溶劑中，將化合物IV的酰鹵化物IX和化合物V在堿性條件下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)即可；其中，所述的溶劑為二氯甲烷；所述的堿為三乙胺和/或吡啶；

方法三包含下列步驟：將化合物VI或其羧酸鹽和R¹OH在酸性條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)，即可；其中，所述的酸為鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或酸性離子交換樹脂。