[發(fā)明專利]利伐斯的明的中間體化合物的制備方法及中間體化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010270207.2
• 申請(qǐng)日: 2010-08-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102381988A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳樹(shù)林;李永超;謝銀君;張偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司
• 主分類號(hào): C07C215/50
• 分類號(hào): C07C215/50;C07C213/00;C07C43/23;C07C41/26;C07C69/24;C07C69/63;C07C67/08;C07C67/14;C07C303/28;C07C309/66;C07C309/65;C07C309/73;B01J31/24
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明具體的涉及一種利伐斯的明的中間體化合物的制備方法及中間體化合物。

背景技術(shù)

化合物(S)-3-(1-(N，N-二甲胺基)乙基)苯酚是合成利伐斯的明的關(guān)鍵中間體。利伐斯的明Revastigmine具有中樞選擇性抑制膽堿酯酶活性，可以有效治療早老性癡呆。其酒石酸鹽于1997年在瑞士上市。商品名為EXELON，(式VIII)。

式VIII

利伐斯的明Revastigmine含有一個(gè)手性碳原子，有R和S兩種構(gòu)型。S構(gòu)型是其活性成分。

根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，利伐斯的明Revastigmine的合成方法主要有：

1、手性拆分技術(shù)。利用酒石酸，樟腦磺酸，扁桃酸或他們的衍生物作為拆分試劑，進(jìn)行成鹽，結(jié)晶，中和，得到所需的S異構(gòu)體或具有S構(gòu)型的中間體。代表文獻(xiàn)有：US?5602176；WO?200403771；WO?2006048720；EP1939172；WO?2008020452；WO?2007014973；WO?2010023535A1；CN101343236A?101580482A；CN?101613292A等。

化學(xué)拆法收率低，而且有一半的異構(gòu)體無(wú)法利用，造成不必要的資源浪費(fèi)。因此是一種低效率，高成本的生產(chǎn)工藝。

2、手性誘導(dǎo)不對(duì)稱合成技術(shù)。利用化學(xué)計(jì)量的手性胺，氨基酸；氨基醇，亞磺酰胺等作為手性輔助試劑。代表文獻(xiàn)有：WO?2009086705；US5231227；CN?101134738A；CN?101239934A等。上述的不對(duì)稱誘導(dǎo)合成技術(shù)存在試劑價(jià)格昂貴，光學(xué)收率低，生產(chǎn)成本高的缺陷。另外，某些反應(yīng)條件苛刻，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

3、不對(duì)稱催化技術(shù)

WO?2005058804描述了用不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移的方法。但所用銠金屬催化劑價(jià)格非常昂貴，且用量較大(達(dá)1/100)，在價(jià)格成本上并不占優(yōu)勢(shì)。

J.Org.Chem.2009，74，5302中描述了化學(xué)酶動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的方法。但同樣存在催化劑用量過(guò)大的問(wèn)題。迄今為止還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)此類方法在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用的例子。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的利伐斯的明的合成方法中，收率低、成本高、難以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷，而提供了一種利伐斯的明的中間體化合物的制備方法及一種中間體化合物。本發(fā)明的制備方法產(chǎn)物產(chǎn)率高，化學(xué)純度和光學(xué)純度均很高，成本低，后處理簡(jiǎn)單，可應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明涉及一種利伐斯的明的中間體化合物VII的制備方法，其包含下列步驟：將化合物VI進(jìn)行脫去羥基的芐基保護(hù)基的反應(yīng)，即可；

其中，所述的脫去羥基的芐基保護(hù)基的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，如中國(guó)專利CN101343237A所描述。較佳的，上述制備方法包含下列步驟：在甲醇、乙醇或異丙醇溶劑中，在5％或10％Pd/C催化下，將化合物VI和氫氣反應(yīng)，脫去羥基的芐基保護(hù)基，即可。其中，氫氣的壓力較佳的為1-20Bar。

本發(fā)明中，所述的化合物VI較佳的以鹽酸鹽的形式參與反應(yīng)。

本發(fā)明中，所述的化合物VI可由下列方法制得：將化合物V和二甲胺進(jìn)行親核取代反應(yīng)，即可；

其中，基團(tuán)-OA為本領(lǐng)域常規(guī)親核取代反應(yīng)中的離去基團(tuán)，其中A較佳的為C₂-C₈烷酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基、對(duì)甲苯磺酰基、苯磺酰基或三氟甲磺酰基。

其中，所述的親核取代反應(yīng)的方法和條件均可本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件：將化合物V與二甲胺的溶液進(jìn)行親核取代反應(yīng)，即可。其中，所述的二甲胺與化合物V的摩爾比較佳的為1～10∶1，更佳的為4～6∶1。所述的二甲胺的溶液較佳的為四氫呋喃、甲醇或水溶液，其中二甲胺的濃度較佳的為1～5M。所述的反應(yīng)的溫度較佳的為0～100℃，優(yōu)選10-50℃。

上述親核取代反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的萃取、濃縮即可得化合物VI，其為白色固體。

本發(fā)明中，所述的化合物V可由下列方法制得：將化合物IV和酰化試劑進(jìn)行酯化反應(yīng)，即可；

其中，A的定義同前所述。

其中，所述的酯化反應(yīng)的方法和條件均可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件：溶劑中，在有機(jī)堿的作用下，將化合物IV和酰化試劑進(jìn)行酯化反應(yīng)，即可。