[發明專利]利伐斯的明的中間體化合物的制備方法及中間體化合物

有效

• 申請號: 201010270207.2
• 申請日: 2010-08-31
• 公開（公告）號: CN102381988A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 吳樹林;李永超;謝銀君;張偉
• 申請（專利權）人: 凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07C215/50
• 分類號: C07C215/50;C07C213/00;C07C43/23;C07C41/26;C07C69/24;C07C69/63;C07C67/08;C07C67/14;C07C303/28;C07C309/66;C07C309/65;C07C309/73;B01J31/24
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術領域

本發明具體的涉及一種利伐斯的明的中間體化合物的制備方法及中間體化合物。

背景技術

化合物(S)-3-(1-(N，N-二甲胺基)乙基)苯酚是合成利伐斯的明的關鍵中間體。利伐斯的明Revastigmine具有中樞選擇性抑制膽堿酯酶活性，可以有效治療早老性癡呆。其酒石酸鹽于1997年在瑞士上市。商品名為EXELON，(式VIII)。

式VIII

利伐斯的明Revastigmine含有一個手性碳原子，有R和S兩種構型。S構型是其活性成分。

根據現有文獻，利伐斯的明Revastigmine的合成方法主要有：

1、手性拆分技術。利用酒石酸，樟腦磺酸，扁桃酸或他們的衍生物作為拆分試劑，進行成鹽，結晶，中和，得到所需的S異構體或具有S構型的中間體。代表文獻有：US?5602176；WO?200403771；WO?2006048720；EP1939172；WO?2008020452；WO?2007014973；WO?2010023535A1；CN101343236A?101580482A；CN?101613292A等。

化學拆法收率低，而且有一半的異構體無法利用，造成不必要的資源浪費。因此是一種低效率，高成本的生產工藝。

2、手性誘導不對稱合成技術。利用化學計量的手性胺，氨基酸；氨基醇，亞磺酰胺等作為手性輔助試劑。代表文獻有：WO?2009086705；US5231227；CN?101134738A；CN?101239934A等。上述的不對稱誘導合成技術存在試劑價格昂貴，光學收率低，生產成本高的缺陷。另外，某些反應條件苛刻，難以實現工業化生產。

3、不對稱催化技術

WO?2005058804描述了用不對稱氫轉移的方法。但所用銠金屬催化劑價格非常昂貴，且用量較大(達1/100)，在價格成本上并不占優勢。

J.Org.Chem.2009，74，5302中描述了化學酶動態動力學拆分的方法。但同樣存在催化劑用量過大的問題。迄今為止還沒有發現此類方法在工業生產中應用的例子。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的利伐斯的明的合成方法中，收率低、成本高、難以應用于工業化生產的缺陷，而提供了一種利伐斯的明的中間體化合物的制備方法及一種中間體化合物。本發明的制備方法產物產率高，化學純度和光學純度均很高，成本低，后處理簡單，可應用于工業化生產。

本發明涉及一種利伐斯的明的中間體化合物VII的制備方法，其包含下列步驟：將化合物VI進行脫去羥基的芐基保護基的反應，即可；

其中，所述的脫去羥基的芐基保護基的方法和條件可為本領域此類反應的常規方法和條件，如中國專利CN101343237A所描述。較佳的，上述制備方法包含下列步驟：在甲醇、乙醇或異丙醇溶劑中，在5％或10％Pd/C催化下，將化合物VI和氫氣反應，脫去羥基的芐基保護基，即可。其中，氫氣的壓力較佳的為1-20Bar。

本發明中，所述的化合物VI較佳的以鹽酸鹽的形式參與反應。

本發明中，所述的化合物VI可由下列方法制得：將化合物V和二甲胺進行親核取代反應，即可；

其中，基團-OA為本領域常規親核取代反應中的離去基團，其中A較佳的為C₂-C₈烷酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基、對甲苯磺酰基、苯磺酰基或三氟甲磺酰基。

其中，所述的親核取代反應的方法和條件均可本領域此類反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述方法和條件：將化合物V與二甲胺的溶液進行親核取代反應，即可。其中，所述的二甲胺與化合物V的摩爾比較佳的為1～10∶1，更佳的為4～6∶1。所述的二甲胺的溶液較佳的為四氫呋喃、甲醇或水溶液，其中二甲胺的濃度較佳的為1～5M。所述的反應的溫度較佳的為0～100℃，優選10-50℃。

上述親核取代反應結束后，經過簡單的萃取、濃縮即可得化合物VI，其為白色固體。

本發明中，所述的化合物V可由下列方法制得：將化合物IV和酰化試劑進行酯化反應，即可；

其中，A的定義同前所述。

其中，所述的酯化反應的方法和條件均可為本領域此類反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述方法和條件：溶劑中，在有機堿的作用下，將化合物IV和酰化試劑進行酯化反應，即可。