[發明專利]利伐斯的明的中間體化合物的制備方法及中間體化合物

有效

• 申請號: 201010270207.2
• 申請日: 2010-08-31
• 公開（公告）號: CN102381988A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 吳樹林;李永超;謝銀君;張偉
• 申請（專利權）人: 凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07C215/50
• 分類號: C07C215/50;C07C213/00;C07C43/23;C07C41/26;C07C69/24;C07C69/63;C07C67/08;C07C67/14;C07C303/28;C07C309/66;C07C309/65;C07C309/73;B01J31/24
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

1.一種利伐斯的明的中間體化合物VII的制備方法，其特征在于包含下列步驟：將化合物VI進行脫去羥基的芐基保護基的反應，即可；

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的化合物VII的制備方法包含下列步驟：在甲醇、乙醇或異丙醇溶劑中，在5％或10％Pd/C催化下，將化合物VI和氫氣反應，脫去羥基的芐基保護基，即可；其中，氫氣的壓力為1-20Bar。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的化合物VI由下列方法制得：將化合物V和二甲胺進行親核取代反應，即可；

其中，基團-OA為本領域常規的通過親核取代反應離去的基團。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的A為C₂-C₈烷酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基、對甲苯磺酰基、苯磺酰基或三氟甲磺酰基。

5.如權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于：所述的親核取代反應包含下列步驟：將化合物V與二甲胺的溶液進行親核取代反應，即可；其中，所述的二甲胺與化合物V的摩爾比為1～10∶1；所述的二甲胺的溶液為四氫呋喃、甲醇或水溶液，其中二甲胺的濃度為1～5M。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述的反應的溫度為0～100℃；所述的反應的時間以檢測反應完全為止。

7.如權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于：所述的化合物V由下列方法制得：將化合物IV和酰化試劑進行酯化反應，即可；

其中，A的定義如權利要求3或4所述。

8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述的酯化反應包含下列步驟：溶劑中，在有機堿的作用下，將化合物IV和酰化試劑進行酯化反應，即可；其中，所述的溶劑為醚類、芳烴、鹵代烴和偶極非質子溶劑中的一種或多種；所述的酰化試劑為C₂-C₁₂烷酰氯、C₂-C₁₂烷酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、對甲苯磺酰氯、對甲苯磺酸酐、苯磺酸酐；化合物IV與酰化試劑的摩爾比為1.0～2.0∶1；所述的有機堿為三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、N，N-2-甲基-4-氨基吡啶、1，8-二氮雜環[5，4，0]十一烯-7或1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；有機堿與化合物IV的摩爾比為1～6∶1。

9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于：所述的醚類為乙醚、甲基叔丁基醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃和二氧六環中的一種或多種；所述的芳烴為苯、甲苯、氯苯和二甲苯中的一種或多種；所述的鹵代烴為二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的偶極非質子溶劑為N，N-二甲基甲酰胺和/或二甲基亞砜。

10.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于：所述的酯化反應的溫度為-10～5℃；所述的酯化反應的時間以檢測反應完全為止。

11.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述的化合物IV由下列方法制得：溶劑中，在堿性助劑的存在下，在式IX所示的催化劑的作用下，將化合物III和氫氣進行不對稱催化氫化反應，即可；

(手性膦配體)MCl₂(手性胺配體)

IX

其中，催化劑IX為本領域對羰基進行不對稱催化氫化的常用手性膦-手性胺過渡金屬絡合物催化劑，其中：M為釕；手性膦配體選自手性二膦配體或它的鏡像，所述的手性胺配體選自光學活性的能螯合過渡金屬的手性二胺。

12.如權利要求11所述的制備方法，其特征在于：所述的手性二膦配體為手性聯芳型二膦配體或其衍生物；所述的手性胺配體為1，2-二苯基-1，2-乙二胺或1，1-雙(4-甲氧苯基)-3-甲基-1，2-丁二胺。