[發明專利]C環氫化青藤堿衍生物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201010268980.5
• 申請日: 2010-09-01
• 公開（公告）號: CN101973938A
• 公開（公告）日: 2011-02-16
• 發明（設計）人: 金杰;李建新
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28;C07D413/04;A61K31/485;A61P19/02;A61P29/00;B01J19/00
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 黃振華

技術領域

本發明涉及青藤堿衍生物及其制備方法和應用，具體涉及C環氫化青藤堿衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

青藤堿[(9α，13α，14α)-7，8-didehydro-4-hydroxy-3，7-dimethoxy-17-meth?yl-mophinan-6-one，Sinomenine]是從防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤莖中提取的一種異喹啉類生物堿，青藤堿及其衍生物具有鎮痛鎮靜、鎮咳局麻、降血壓、抗炎作用，為植物中很強的組織胺釋放劑，在臨床上被應用于治療風濕性和類風濕性關節炎；動物實驗提示在休克和器官損害中有保護作用。其結構式如下：

通過對青藤堿的結構修飾，合成結構新穎、篩選活性更高的衍生物是藥物化學目前研究的熱點之一。如陳磊等“微生物轉化合成羥基化青藤堿及其條件優化”(北京中醫藥大學學報2008/10)；康姚潔等“青藤堿對高糖處理下的血管內皮細胞功能的影響”(第四軍醫大學學報2009/21)；王毅等“青藤堿對人外周血CD4+T淋巴細胞增殖和細胞內Ca2+濃度影響的體外研究”(中華細胞與干細胞移植2009/01)；吳敏等“青藤堿與卡鉑對宮頸癌Hela細胞增殖的協同抑制研究”(實用婦產科雜志2009/08)；褚建波等“青藤堿凝膠劑透皮吸收的研究”(中國現代應用藥學2009/08)；鄧艷平等“鹽酸青藤堿緩釋組合微丸系統的研究”(中國藥科大學學報2009/03)。從目前的研究成果來看，對C環結構改造的比較多，如國內的李玉峰等“從青藤堿制備具有(+)-C-Normorphinan骨架的化合物”(有機化學2009/02)，對C環進行了縮環研究；國外的Cantrell，G.L.等“Process?for?the?preparation?of?6-hydroxymorphinan?compounds?from?6-ketomorphinans”(U.S.Pat.Appl.Publ.，2009312552，17?Dec?2009)，在青藤堿C環的6位生成了一個羥基；Whittall，J.等“Production?of(+)-morphine?from(-)-sinomenine”(Brit.UK?Pat.Appl.，2392670，10Mar?2004)，把青藤堿C環的碳碳雙鍵還原成了碳碳單鍵；Hitotsuyanagi，Y.等“Syntheses?of?Antitumor?Morphinane?Alkaloids，Sinococuline?and?6-epi-，7-epi-，and?6-epi-7-epi-Sinococuline，from?Sinomenine”(Journal?of?Organic?Chemistry，60(14)，4549-58；1995)，也報道了青藤堿C環和A環4位羥基的結構修飾。對A環的結構修飾，目前主要都集中在4位羥基上，楊健等“青藤堿衍生物的合成及其鎮痛抗炎作用定量構效關系”(武漢大學學報2009/01)，以青藤堿為先導化合物，在其A環4位酚羥基進行酰化、醚化合成了七種青藤堿衍生物。對青藤堿D環的結構修飾也有報道，比如17為N原子的烴基化、磺酰化(CN.1785976A；CN.1785977A；CN.1962638A)。對A環1位的結構修飾研究的不多，除了羅娟等(CN.1948291A；有機化學2007/05)，對1為進行了大量的胺甲基化修飾外，沒見其他系統的研究報道。因此對青藤堿A環1位的結構修飾還有很大的空間，而利用目前熱門的微流控合成技術對青藤堿的結構修飾至今更未見報道。

發明內容

發明目的：針對現有技術中存在的不足，本發明的第一個目的是提供一種青藤堿A環衍生物，第二個目的是提供這種青藤堿A環衍生物的制備方法，第三個目的是提供這種青藤堿A環衍生物的應用。

技術方案：為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種C環氫化青藤堿衍生物，結構如下：

其中，R為I、其中R₂為H、或C_1～8的烷基；R₃～R₇為相同或不同的下列取代基：H、甲基的C_1～4的烷基、甲氧基的C_1～4的烷氧基、氯、溴、碘。

本發明的C環氫化青藤堿衍生物具有如下結構：

制備A環1位引入鹵素取代基的青藤堿C環氫化青藤堿衍生物方法為青藤堿鋅汞齊還原成C環氫化青藤堿，與NIS反應，生成1碘代C環氫化青藤堿。