[發明專利]1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物及其鹽、制備方法和應用

無效

• 申請號: 201010266974.6
• 申請日: 2010-08-30
• 公開（公告）號: CN102382032A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 袁牧;陳敏生;朱柳;季紅;黃碧云;黃珺珺;劉夏雯;姜清芳;趙鑫;余清聲;紀媛媛
• 申請（專利權）人: 廣州醫學院
• 主分類號: C07D209/43
• 分類號: C07D209/43;A61K31/496;A61P9/12;A61P13/02;A61P13/08
• 代理公司: 廣州廣信知識產權代理有限公司 44261
• 代理人: 張文雄

1.1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物，其結構特征是：結構如化合物I所示；

化合物I

其中：R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₁’，R₂’為氫、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、鹵素取代。

2.根據權利要求1所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物，其特征是：衍生物包括R1，R2，R4，R5，均氫，R3為甲氧基的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物；R1、R3為甲氧基，R2，R4，R5均氫的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物；R1、R3為甲氧基，R4為氯基，R2，R5均氫的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物；R1、R2、R4、R5均氫，R3為甲基的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物；R1、R2、R4、R5均氫，R3為甲基的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物；R1為溴基、R2、R3、R4、R5均氫的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物。

3.根據權利要求1或2所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物的制備方法，其特征是具有以下步驟：

(1)4-羥基吲哚與環氧氯丙烷反應制備3-(4-吲哚氧基)-1，2環氧丙烷(結構如化合物II)；

(2)二氯二乙醇胺鹽酸鹽與取代苯胺反應制備取代苯基哌嗪(結構如化合物III)；

(3)3-(4-吲哚氧基)-1，2環氧丙烷II與苯基哌嗪III反應制得1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物I。

其中，其中：R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₁’，R₂’為氫、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、鹵素取代。

化合物II???????????????????化合物III

4.根據權利要求3所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物的制備方法，其特征是：

通過4-羥基吲哚(結構如化合物IV)和環氧氯丙烷(摩爾比1∶1.2)在相轉移催化劑TEBA(三乙基芐基氯化銨)(5-12％mmol量)存在下，于0℃以下緩慢滴加40％的NaOH水溶液(NaOH與4-羥基吲哚IV等摩爾)，升溫至70℃反應5-10小時，反應結束后用有機溶劑乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，飽和食鹽水洗滌3次，無水MgSO₄干燥，回收溶劑得中間體3-(4-吲哚氧基)-1，2環氧丙烷II。

5.根據權利要求3所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物的制備方法，其特征是：

以正丁醇為溶劑，二氯二乙醇胺鹽酸鹽加熱溶解后，滴加取代苯胺(摩爾比1∶1)，回流反應24小時后，加入無水碳酸鈉(50mol％)繼續回流反應48小時，反應液回收正丁醇得粗品，95％乙醇重結晶得取代苯基哌嗪鹽酸鹽。將其溶于適量蒸餾水中，加入40％NaOH溶液中和至PH?13～14，乙酸乙酯萃取三次，飽和食鹽水水洗至中性，無水MgSO₄干燥，回收溶劑，得到游離的取代苯基哌嗪III。

6.根據權利要求3所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物的制備方法，其特征是：

將取代苯基哌嗪III與3-(4-吲哚氧基)-1，2-環氧丙烷II(摩爾比1∶1.5)溶于適量甲醇或異丙醇中，回流反應12小時，蒸干溶劑，柱層析分離后，再用適當溶劑(無水乙醇等)重結晶，得1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物I。