[發(fā)明專利]1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物及其鹽、制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010266974.6
• 申請(qǐng)日: 2010-08-30
• 公開（公告）號(hào): CN102382032A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁牧;陳敏生;朱柳;季紅;黃碧云;黃珺珺;劉夏雯;姜清芳;趙鑫;余清聲;紀(jì)媛媛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D209/43
• 分類號(hào): C07D209/43;A61K31/496;A61P9/12;A61P13/02;A61P13/08
• 代理公司: 廣州廣信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44261
• 代理人: 張文雄

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種能作為新型的選擇性α₁腎上腺素受體阻滯劑能松弛主動(dòng)脈、前列腺及膀胱頸尿道平滑肌，能用于治療高血壓、下尿路梗阻或前列腺增生的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物的結(jié)構(gòu)及其制備方法和應(yīng)用。屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

我國(guó)高血壓患病總?cè)藬?shù)居世界首位，據(jù)資料2001年報(bào)道，我國(guó)高血壓患病總?cè)藬?shù)逾1.2億。高血壓有多種嚴(yán)重并發(fā)癥，如出血性腦卒中、心機(jī)梗塞、心衰、腦血管栓塞等器官損傷等，是威脅人類健康的主要原因之一。

α₁受體阻滯劑屬于作用于血管平滑肌的抗高血壓藥，以哌唑嗪(prazosin)為代表的α₁受體阻滯劑與鈣拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑一起，被認(rèn)為是最重要的三大類選擇性血管擴(kuò)張劑。

前列腺增生癥(BPH)是老年男性的常見疾病，在40歲左右男性中約5-10％出現(xiàn)前列腺增生的病理改變，患病率隨年齡增長(zhǎng)而上升，80歲達(dá)80％。目前治療前列腺增生的藥物基本分兩類：一類采用5α-還原酶抑制劑抑制前列腺增生；另一類采用α₁-受體阻滯劑舒張前列腺平滑肌細(xì)胞，以達(dá)到緩解尿路梗阻的目的，后者效果比較顯著。病理研究證實(shí)，前列腺增生以基質(zhì)(平滑肌和結(jié)締組織)增生為主，文獻(xiàn)報(bào)道前列腺增生基質(zhì)主要含α₁-AR。大量體外研究證實(shí)，人和動(dòng)物尿道和前列腺收縮主要是由于α₁-AR介導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮所致。人前列腺中α₁-AR介導(dǎo)的前列腺平滑肌收縮反應(yīng)，具有升高尿道內(nèi)壓的作用，這可能是BPH產(chǎn)生尿路梗阻的一個(gè)重要因素。近年來的研究表明，α₁-受體阻滯劑的研究重點(diǎn)是在尋找具有高選擇性的α₁-受體亞型藥物上。

因此，開發(fā)α₁-受體亞型選擇性的藥物可找到對(duì)前列腺增生、下尿路梗阻的治療具有更強(qiáng)的選擇性、更好的療效、更低的毒副作用的藥物或?qū)档脱獕鹤饔酶鼜?qiáng)的藥物。本專利合成了一系列1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物及鹽，以尋找具有α₁-受體亞型選擇性的治療高血壓和前列腺增生藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種可用作治療前列腺增生、下尿路梗阻或高血壓的藥物1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物(化合物I)。

本發(fā)明的目的之二在于提供一種上述所述化合物I的制備方法。

本發(fā)明的目的之三在于提供一種上述所述化合物I的可藥用鹽。

本發(fā)明的目的之四在于提供一種上述所述化合物I的可藥用鹽的制備方法。

本發(fā)明的目的之五在于提供一種涉及含有化合物I的藥物組合物以及式II、式III化合物中間體，這些中間體可用于制備化合物I。

本發(fā)明的目的之六在于提供一種本發(fā)明所述化合物I的應(yīng)用領(lǐng)域。

本發(fā)明的目的之一，主要通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物，其結(jié)構(gòu)如化合物I所示：

???????????????化合物I????????????????????????化合物II

化合物III??????????????????????????????化合物IV

其中：R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₁’，R₂’為氫、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、鹵素取代。

本發(fā)明的目的之二，主要通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物I的制備方法，其特征是具有以下步驟：

(1)4-羥基吲哚與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)制備3-(4-吲哚氧基)-1，2環(huán)氧丙烷(化合物II)；

(2)二氯二乙醇胺鹽酸鹽與取代苯胺反應(yīng)制備取代苯基哌嗪(化合物III)；

(3)3-(4-吲哚氧基)-1，2環(huán)氧丙烷II與苯基哌嗪III反應(yīng)制得1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物I。

本發(fā)明的目的之二，還可以通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：