[發明專利]一種評價注射劑臨床配伍相容性的方法

有效

• 申請號: 201010264456.0
• 申請日: 2010-08-27
• 公開（公告）號: CN102375004A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發明（設計）人: 鄢丹;肖小河;馮雪;任永申;陳龍虎;閆琰
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三○二醫院
• 主分類號: G01N25/48
• 分類號: G01N25/48
• 代理公司: 北京東正專利代理事務所(普通合伙) 11312
• 代理人: 劉瑜冬

技術領域

本發明涉及一種評價注射劑臨床配伍相容性的方法，屬于臨床用藥安全性評價技術領域。

背景技術

注射劑在臨床中廣泛使用，為滿足基礎疾病及并發癥等治療需要，經常需要聯合用藥。但由于不同藥物性質的差異，藥物合用可能會導致原有物質基礎的改變、藥效降低，甚至發生不良反應。現用于檢測聯合用藥安全性的方法主要有肉眼觀察、不溶性微粒、pH值、滲透壓、高效液相色譜(HPLC)等。運用這些方法對藥物合用前后理化性質進行檢測，給臨床安全用藥提供參考價值，但這些方法操作復雜，不能實時在線進行監控，不能同時兼顧物理、化學信息，且靈敏度不高、普適性不強，因此限制了其在藥物臨床配伍相容性檢測中的應用。故亟待建立一種同時兼顧物理、化學特征信息變化的方法，以實時在線、靈敏快速地評價注射劑臨床配伍相容性。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有注射劑臨床配伍相容性的檢測方法，操作復雜，不能實時在線進行監控，不能同時兼顧物理、化學信息，且靈敏度不高、普適性不強的局限，引入物理化學領域的等溫滴定量熱法(Isothermal?Titration?Calorimetry，ITC)嘗試應用評價注射劑臨床配伍相容性，以期建立一種快速靈敏、普適性強的檢測方法。

ITC是一種微量熱方法，以參加反應物質總濃度的變化和反應的熱量變化為函數，結合一定的數學模型，獲取熱力學參數。ITC可以在線監測快反應，目前主要應用于大分子和/或小分間的相互作用，環境對反應的影響以及酶動力學等研究領域，但尚未見將此法用于評價注射劑臨床配伍相容性的相關報道。

為實現上述目的，本發明的技術方案為一種評價注射劑臨床配伍相容性的方法，該方法包括以下步驟：

(1)制備待檢測相容性的模式藥和聯合用藥的樣品液；

(2)將(1)步制備的樣品液在等溫滴定量熱儀上進行滴定；

(3)利用等溫滴定量熱儀實時記錄滴定反應過程中產生的熱量變化，生成反應活性譜；

(4)根據(3)步得到的熱量變化的反應活性譜，分析計算熱力學參數焓變ΔH和反應常數K；

(5)根據(4)步的熱力學參數焓變ΔH和反應常數K，計算反應的熵變ΔS；

(6)根據(4)、(5)步的熱力學參數，判斷反應類型，若|ΔH|＞T|ΔS|，為焓驅動反應，說明這兩種注射劑溶合后發生了化學反應，不相容，不能聯合用藥，其中T為溫度；若|ΔH|＜T|ΔS|，為熵驅動反應，說明這兩種注射劑的溶合只發生物理反應，化學相容性良好。

步驟(1)中，如果待檢測的模式藥與聯合用藥是注射液，則步驟(1)的樣品液可以直接從模式藥與聯合用藥的注射液量取配置；如果待檢測的模式藥與聯合用藥為凍干粉針，則分別取適量的模式藥與聯合用藥，配成臨床使用濃度的模式藥溶液與聯合用藥溶液。

步驟(2)在等溫滴定量熱儀上進行的滴定操作包括以下幾個步驟：

(1)在樣品池中注入被滴定液，滴定液可以是模式藥樣品液或聯合用藥樣品液，或兩者交換；

(2)被滴定液恒溫至25℃，攪拌速率為100～300r·min^-1下攪拌至儀器自動平衡后，記錄儀器的輸出功率曲線作為基線，記錄時間為30～60s；

(3)用滴定液對被滴定液進行滴定，連續滴定20～50滴，每滴2～10μL，間隔時間為200～300s；

(4)滴定過程中，采用Launch?ITCRun軟件進行數據采集。

步驟(3)中根據滴定過程中的熱量變化生成的反應活性譜是由反應過程譜和熱量變化譜組成，其中反應過程譜是通過記錄每一次滴定反應產生的熱量變化得到兩種注射液滴定過程的功率-時間譜，熱量變化譜是通過對反應過程譜的滴定峰進行積分得到的熱量-滴定次數譜。

步驟(4)中的熱力學參數焓變ΔH和反應常數K是根據反應活性譜，通過下述公式計算得到的：

Q=V·ΔH·CMb---(1)]]>