[發明專利]一種肺靶向性的免疫納米脂質體及其制備方法

有效

• 申請號: 201010263760.3
• 申請日: 2010-08-26
• 公開（公告）號: CN102370620A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發明（設計）人: 李惠萍;陳學遠
• 申請（專利權）人: 同濟大學附屬上海市肺科醫院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/661;A61K31/573;A61K47/48;A61K47/42;A61P11/00;A61P11/06;A61P9/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域。涉及一種肺靶向性的免疫脂質體，尤其涉及一種具有肺靶向性的地塞米松免疫納米脂質體及其制備方法。

背景技術

現有技術公開了糖皮質激素類藥物具有很強的抗炎作用與免疫抑制作用，已被廣泛應用于全身各系統炎癥性和免疫性疾病的治療。此類藥物也廣泛應用于呼吸系統疾病的治療，如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、間質性肺疾病、肺血管炎、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征等。許多疾病，如支氣管哮喘、結節病等，需長期應用激素治療。但糖皮質激素類藥物又是一類不良反應十分明顯的藥物，長期應用或大劑量應用?？蓪е乱幌盗胁涣挤磻?，如高血壓、血糖升高、消化性潰瘍、胃腸道出血、Cushing綜合征、骨質疏松、骨無菌性壞死、骨折、傷口愈合延遲、誘發或加重感染、兒童生長遲緩等，嚴重時可致殘或危及生命。正是由于這種?“雙刃劍?”效應嚴重影響了糖皮質激素類藥物的臨床療效及治療的依從性。因此?,如何揚長避短?,趨利避害，最大限度地發揮此類藥物的治療效應,同時盡可能地減少其不良反應，已成為臨床及基礎研究中亟待解決的重要課題。

近年來，納米靶向技術的發展為這一醫學難題的解決帶來了希望。納米技術已廣泛應用于材料學、電子學、生物醫藥等多個領域并獲得突破性進展。研究顯示，當微粒尺寸進入納米量級時?,由于量子尺寸效應和表面效應?,納米粒子呈現出新奇的物理化學和生物學特性，如納米技術可增加藥物的溶解度，提高其生物利用度，增加藥物的靶向作用，從而達到減少藥物用量、增強療效、減少副作用的目的。?納米靶向載體正成為納米技術與藥物控釋技術研究的熱點，其具有根據生理和智能需要來調控藥物的釋放，在納米尺寸形成釋藥系統的特征。根據刺激信號的不同，釋藥系統可分為化學、物理和生物信號刺激響應性藥物釋放系統。生物靶向是利用抗體、細胞膜表面受體或特定基因片段的專一性作用，將配位子結合在納米載體上，與目標細胞表面的抗原性識別器發生特異性結合，使藥物或目的基因能準確送到病變組織細胞，在對病變組織細胞取得療效的同時，又避免對正常細胞的傷害。

研究還表明，Ⅱ型肺泡上皮細胞是肺臟藥物遞送的重要靶點之一。Ⅱ型肺泡上皮細胞是肺組織所特有的具有增殖和分泌功能的細胞，約占肺實質細胞總數的16%?。Ⅱ型細胞能合成表面活性物質，儲存在板層小體中，再分泌至肺泡表面發揮生理作用。肺泡表面活性物質主要成份是約90％的脂質和10％的蛋白，其中蛋白成份為特異性肺表面活性蛋白(surfactant?protein?,SP)，按其發現先后命名為?SP-A、SP-B、SP-C、SP-D。其中SP-A是由248個氨基酸組成的親水性糖蛋白，是最早發現且在Ⅱ型肺泡上皮細胞中強烈表達、信號最為豐富的蛋白。研究發現，Ⅱ型上皮細胞除具有合成和分泌SP-A的功能以外，其細胞表面同時還具有高親和力、特異性的SP-A受體。SP-A在肺外表達量極少，在肺內則為高濃度表達，表現為肺特異性。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術存在的不足，提供一種具有肺靶向性的免疫脂質體，尤其涉及一種具有肺靶向性的地塞米松免疫脂質體。

本發明的另一目的是提供所述免疫脂質體的制備方法。

本發明提供的一種具有肺靶向性的地塞米松免疫脂質體，由肺表面活性蛋白A?多抗、治療藥物和納米脂質體組成。本發明基于所述的肺表面活性蛋白A的特性，以地塞米松磷酸鈉（DXM）為治療藥物，以納米脂質體為載體，以肺表面活性蛋白A多克隆抗體為特異性肺組織靶向劑，制備一種高效、穩定、具有明確肺靶向性的免疫納米脂質體。

本發明中，所述的納米脂質體以磷脂、膽固醇和脂質體輔料等為材料制成。

本發明中，所述的磷脂可以是大豆卵磷脂（SPC）、蛋黃卵磷脂（EPC）、二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）等。

本發明中，所述的脂質體輔料包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000?(DSPE-PEG2000）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-吡啶基-聯巰基-丙酸酯（DSPE-PEG2000-PDP）等。

本發明中，肺表面活性蛋白A多抗與磷脂比例為1～10μg多抗：1μmol磷脂。磷脂與膽固醇的摩爾比為1.5～4:1?；二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000）占脂質摩爾量的4%～15%?。

本發明中，所述的治療藥物還可以選自氫化可的松、潑尼松龍或甲潑尼龍。治療藥物與納米脂質體中磷脂的比值為1mg(治療藥物):1～20μmol?(磷脂)。

本發明中，地塞米松納米脂質體形態呈球形，大小基本均一（如圖1所示）。