[發明專利]一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201010261664.5
• 申請日: 2010-08-25
• 公開（公告）號: CN101940578A
• 公開（公告）日: 2011-01-12
• 發明（設計）人: 汪洋;孫艷華;潘西海;劉懷林
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/64
• 分類號: A61K31/64;A61K9/30;A61P3/10;A61K31/4439
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明涉及到一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物及其制備方法，特別是格列吡嗪的滲透泵片和噻唑烷二酮類(列酮類)藥物組合物及其制備方法。

背景技術

格列吡嗪(Glipizide)是1971年合成的第二代磺酰脲類類降血糖類藥物，1984年在美國上市，適用于經飲食控制及體育鍛煉2～3個月療效不滿意的輕、中度2型糖尿病患者，其作用機制是與β細胞膜上的磺酰脲受體特異性結合，從而使K⁺通道關閉，引起膜電位改變，Ca²⁺通道開啟，胞液內Ca²⁺升高，促使胰島素分泌。此外還有胰外效應，包括改善外周組織(如肝臟、肌肉、脂肪)的胰島素抵抗狀態。

格列吡嗪滲透泵片由Pfizer公司采用ALZA公司的GITS/OROS專利技術(US5024843、US?5091190、US?5545413)開發，1994年在美國上市，商品名為XL。與普通制劑相比，滲透泵片可以在體內外24小時內以恒定速率釋放藥物，血藥濃度波動降至最低，減少不良反應，減少給藥次數，增加患者的順應性。由于釋藥行為不受介質環境pH值、酶、胃腸蠕動、食物等因素影響，體內外相關性良好。

噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones)降糖藥是治療2型糖尿病的一類新藥。該類藥物與體內受體結合后激活，從而改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗、高胰島素血癥和高糖血癥代謝紊亂，與此同時，這一類藥物在降血壓、調節脂質代謝、抑制炎癥反應、抗動脈粥樣硬化以及對腎臟的保護方面也顯示了作用。目前臨床使用的胰島素增敏劑有日本武田的鹽酸吡格列酮(Pioglitazone)，葛蘭素史克的馬來酸羅格列酮(Rosiglitazone)。

吡格列酮口服給藥后，血藥濃度達峰時間約為2小時，進食不改變本藥的吸收率，但達峰時間延遲約3-4小時，由于本藥血漿蛋白結合率大于99％，通過羥基化和氧化作用而代謝，部分代謝產物仍有活性，本藥半衰期約為3-7小時，總吡格列酮(吡格列酮及其活性代謝產物)的半衰期為16-24小時。在早餐前服用，一日服用一次。

羅格列酮口服給藥后，血藥濃度達峰時間約為1小時，食物對藥物吸收總量無明顯影響，但可使達峰時間延遲至1.75小時，本品99.8％分布在血清蛋白(主要是白蛋白)中，清除半衰期約為3-4小時，一日服用一次到兩次。N-去甲基和羥化作用以及與硫酸鹽(或葡萄糖醛酸)結合而代謝，所有代謝產物均沒有胰島素增敏作用。臨床研究證實羅格列酮的藥代動力學參數不受年齡、種族、吸煙或飲酒的影響。

美國華納-蘭伯特公司公開了磺酰脲類降糖藥和噻唑烷二酮類的美國專利，如US5859037和US?5972973，其中US?5859037提供了曲格列酮(tioglitazone)和格列苯脲(glyburide，為glibenclamide上市的商品名)的聯合給藥，US?5972973提供了羅格列酮(rosiglitazone)和格列苯脲的聯合給藥。該公司還公開了磺酰脲類類降糖藥和噻唑烷二酮類降糖藥和和雙胍類降糖藥三者聯合給藥的美國專利，如US?6011049等。美國普強公司公開了雙胍類降糖藥和磺酰脲類類降糖藥或噻唑烷二酮類降糖藥的美國專利，如WO?1993003724?？梢钥闯?，本專利申請的組合物與上述的有所不同，提供的是一種格列吡嗪與吡格列酮或羅格列酮的聯合給藥組合物。

日本武田公司公開了噻唑烷二酮類降糖藥和其他類型降糖藥聯合給藥的美國專利，如US?6150383、US?6211205、US?6303640、US?6329404和US?7538125。其中US?6150383提供了吡格列酮和格列苯脲(glibenclamide)的聯合給藥，US?6211205提供了吡格列酮和格列美脲(glimepride)的聯合給藥，US?6303640提供了吡格列酮二水合物和格列美脲的聯合給藥，US?6329404提供了吡格列酮及其藥用的鹽酸鹽和格列苯脲的聯合給藥，US?7538125提供了吡格列酮及其藥用的鹽酸鹽和格列美脲的聯合給藥。

武田公司并于2006年7月8日在美國上市了吡格列酮和格列美脲的復方制劑，商品名為英國葛蘭素史克公司于2006年2月7日在美國上市了羅格列酮和和格列美脲的復方制劑，商品名為可以看出，本專利申請的組合物與上述的組合物均不同。