[發明專利]一種載藥物納米粒及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201010261659.4
• 申請日: 2010-08-24
• 公開（公告）號: CN102370622A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發明（設計）人: 程立華;林標揚
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/19;A61K47/34;A61K47/36;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 上海旭誠知識產權代理有限公司 31220
• 代理人: 高為華;鄭立

技術領域

本發明涉及一種納米藥物及其制備方法，尤其是涉及一種含二嵌段共聚物的生物可降解納米粒及其制備方法。

背景技術

紫杉醇是從紅豆杉或短葉中提取分離的雙萜烯成分，具有重要的廣譜抗腫瘤活性，可用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色實體瘤及其它一些實體瘤，特別對治療轉移性卵巢癌、乳腺癌療效顯著，被公認為非常有發展前途的抗癌藥物。目前50多個國家已批準銷售合成紫杉醇，據美國國家癌癥研究所(NCI)預測，在今后10-15年紫杉醇將成為抗癌首選藥物之一。

紫杉醇的化學結構具有高脂溶性，可溶解于有機溶劑而不溶于水，其在水中的溶解度小于0.3mg/ml，此種弱水溶性導致口服幾乎不吸收，使其難于對人給藥。由此原因，研究機構和制藥公司努力開發多種能使其可注射的系統。臨床應用的主要是紫杉醇注射液，即Bristol?Myers?Squibb(BMS)設計的一種組合物，它的名稱是并獲得了專利(例如EP?0584001A，EP?0783885A，EP?0783886A，US?5641803，和US?5670537)。在此組合物中，用克列莫佛(Cremophor?EL)使紫杉醇乳化，濃度7mmol/L，用藥前用0.9％生理鹽水或5％葡萄糖溶液稀釋到終濃度為0.35～1.4mmol/L。然而，臨床應用中出現了一系列不良反應，主要包括：一、助溶劑會引起嚴重的過敏反應以及卵巢毒性和神經毒性；二、紫杉醇具有顯著的毒副作用，主要為骨髓抑制、神經毒性和關節痛，肌肉痛常用于藥后2-3天出現，GPT升高占33％，脫發見于所有病人，發生于治后第12-21天；三、臨床應用時活性成分的稀釋導致穩定性差，只能維持幾個小時，BMS制劑還涉及給藥時間長的問題。

基于上述的不良反應要素，美國VivoRx藥物公司開發了含有紫杉醇和人血清白蛋白(HSA)的制劑CAPXOLR。VivoRx要求保護用超聲波技術和高壓勻化技術制備的紫杉醇和HSA的微粒，平均粒徑小于200納米，主要保護專利包括US?5439686、US?5498421、US?5560933，WO?94/18954，US?5916596，US6096331，和WO?99/00113。在這些專利中記載的用于工業化規模制備方法，會造成濾器堵塞并且紫杉醇產率總是低于30％，同時還面臨HSA的免疫原性與注射過程中納米顆粒沉淀降低藥物穩定性和藥效的問題，使其對病人給藥造成一定的影響。

本發明應用FDA批準的生物可降解納米材料，并且以TPGS作為穩定劑，把藥物包在生物可降解的納米里，克服包封率低、突釋和不完全釋放的缺點，達到控制藥物釋放的目的。以淘汰含有Cremophor或采用一動物來源具有病毒污染危險的材料HSA等以往給藥方式，發揮納米技術具有的更加獨特和優異的性能。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種載藥物聚合物納米粒，尤其是提供一種包含二嵌段共聚物聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG)或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇(PLGA-mPEG)的納米粒。

具體來說，本發明的載藥物聚合物納米粒包含藥物和二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物為聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG)或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇(PLGA-mPEG)，其中，嵌段聚乳酸(PLA)或聚乙交酯丙交酯(PLGA)的分子量為10,000～60,000(例如10,000～50,000或是15,000～45,000)，嵌段甲氧基聚乙二醇(mPEG)的分子量為2,000～5,000(例如2,000～4,500或2,500～4,000)，PLA或PLGA與mPEG的嵌段比為60∶40～90∶10(例如，65∶35～85∶15，65∶35～80∶20或70∶30～85∶15)；所述藥物的重量含量為3～20％(wt)(例如，5～18％或6～15％)；所述載藥物聚合物納米粒的粒徑為60～300nm(例如，80～280或90～250)；所述藥物基本上均勻分散在所述二嵌段共聚物內部。

在本發明的載藥物聚合物納米粒的一些實施方案中，所述嵌段聚乳酸PLA或聚乙交酯丙交酯PLGA的分子量為10,000～40,000，所述嵌段甲氧基聚乙二醇mPEG的分子量為2,000～5,000，所述PLA或PLGA與mPEG的嵌段比為70∶30～85∶15。

在本發明的載藥物聚合物納米粒的一些實施方案中，所述二嵌段共聚物基本上呈球形。

在本發明的載藥物聚合物納米粒的另一些實施方案中，所述二嵌段共聚物為基本上實心的結構。