[發明專利]一種鹽酸依替福林的制備方法

有效

• 申請號: 201010259077.2
• 申請日: 2010-08-18
• 公開（公告）號: CN101921198A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 馬志聰
• 申請（專利權）人: 濰坊幸福藥業有限公司
• 主分類號: C07C215/60
• 分類號: C07C215/60;C07C213/00
• 代理公司: 濰坊正信專利事務所 37216
• 代理人: 趙玉峰

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，尤其涉及一種鹽酸依替福林的制備方法。

背景技術

鹽酸依替福林，化學名稱為2-乙胺基-1-[3-羥基苯基]乙醇鹽酸鹽，分子式為C₁₀H₁₅NO₂·HCl，是一種應用范圍很廣泛的醫藥原料中間體，其作用是加強心肌收縮力，收縮血管，升高血壓，主要用于低血壓的醫療急救。目前鹽酸依替福林的世界年需求量約為100噸左右，需求地區主要為歐洲、東南亞、南美等國家和地區。該產品國外需求量大，產品附加值高。

鹽酸依替福林現行的合成工藝一般是由α-溴代間羥基苯乙酮經胺化、還原、成鹽得到最終產品。其中胺化劑使用乙胺，具體反應式如下：

現行生產工藝存在的問題是：一是乙胺分子中有兩個氫原子，在胺化時往往有兩個溴代物副產物生成，導致產品純度低，收率低；二是在反應時加入過量的乙胺，會有乙胺的氫溴酸鹽及鹽酸鹽存在，不易除去，所以只能經還原、游離得到依替福林堿，再與鹽酸成鹽，得到鹽酸依替福林，不僅工藝復雜，流程長，而且還原、游離母液的排放還給環境帶來污染。

由于鹽酸依替福林的生產原料較為昂貴，因此生產成本高，而且加上上述現行生產工藝中存在的收率低、污染重等因素，國外的許多生產廠家已經紛紛停產。因此研究使用新的生產工藝，在降低生產成本、簡化工藝流程、減輕環境污染的基礎上，開發此產品具有很高的科學意義和良好的市場前景。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：針對現有技術存在的不足，提供一種生產工藝簡單、產品收率高、環境污染差的鹽酸依替福林的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：

鹽酸依替福林的制備方法，包括以下步驟：

(1)胺化反應：將α-溴代間羥基苯乙酮加入溶劑中攪拌溶解后，在溫度為10～20℃時加入N-乙基芐胺，保溫反應3～6小時后，加入鹽酸溶液調節PH值為0.5～1.5，降溫至10℃以下，經分離、洗滌得到α-芐乙胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽，反應方程式為：

(2)催化氫化反應：將α-芐乙胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽加入醇類溶劑中加熱至溶解，加入催化劑，經氮氣置換后通入氫氣，在相對壓力≤0.05MPa，溫度為30～40℃時，催化氫化反應12～24小時，然后經結晶、分離和洗滌得到鹽酸依替福林，反應方程式為：

其中，胺化反應中，所述溶劑為乙醇、乙醚或者苯，所述α-溴代間羥基苯乙酮與溶劑的加入重量比為1∶5～20。。

優選的，胺化反應中，所述溶劑為乙醇，所述乙醇為濃度40～80wt％的乙醇溶液。

胺化反應中，所述α-溴代間羥基苯乙酮與N-乙基芐胺的投料重量比為1∶1～1∶1.2；所述N-乙基芐胺的加入方式為滴加。

優選的，在胺化反應中，在溫度為35℃以下，加入鹽酸溶液調節PH值為0.5～1.5。

在催化氫化反應中，所述醇類溶劑為甲醇或者乙醇溶液，所述α-芐乙胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽與醇類溶劑的加入重量比為1∶5～20。

優選的，在催化氫化反應中，所述醇類溶劑為甲醇溶液，所述甲醇溶液的濃度為60～90wt％。

在催化氫化反應中，所述催化劑為鈀碳，所述鈀碳的鈀含量為5wt％，所述催化劑鈀碳的加入量為α-芐乙胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽的1～2wt％。

在胺化反應中，所述洗滌用的洗滌液為濃度≥95wt％的乙醇溶液；催化氫化反應中，所述洗滌用的洗滌液為濃度≥90wt％的甲醇溶液。

催化氫化反應中，反應產生的甲苯經分流蒸餾后提純到99wt％以上后，進行回收。

由于采用了上述技術方案，本發明的有益效果是：

1、本發明采用N-乙基芐胺做為胺化劑，與α-溴代間羥基苯乙酮進行胺化反應，解決了現有技術中使用乙胺作為胺化劑，在胺化反應時生成溴代副產物，導致產品中雜質多、收率低的問題，本發明采用N-乙基芐胺做為胺化劑，不會生成溴代副產物，反應副產物少，產品收率比現有技術提高30％以上。

2.本發明采用α-芐乙胺基間羥基苯乙酮鹽酸鹽經鈀炭催化氫化一步得到最終產品依替福林，脫芐、還原一步完成，減少了現有技術中須經多步還原和游離，縮短了工藝流程，而且也減少了多步還原和游離時的母液排放，即減少了環境污染，又提高了產品收率，且產品質量達到歐洲藥典EP6的質量標準。

3、本發明中過量的N-乙基芐胺作為除酸劑，生成的芐乙胺氫溴酸鹽不溶于溶劑，較容易去除，同時也有利于反應的正向進行，提高了收率。