[發明專利]一種柴胡注射劑的制備工藝

有效

• 申請號: 201010249356.0
• 申請日: 2010-08-10
• 公開（公告）號: CN101884654A
• 公開（公告）日: 2010-11-17
• 發明（設計）人: 馬家驊;索志榮;馬璇;楊興旺
• 申請（專利權）人: 四川德培源中藥科技開發有限公司
• 主分類號: A61K36/233
• 分類號: A61K36/233;A61K9/14;A61K9/19;A61K9/08;A61P11/00;A61P31/00;A61P31/16;A61P33/06
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 劉雪蓮;劉明芳

技術領域

本發明涉及一種柴胡注射劑的制備工藝。

背景技術

柴胡是大宗常用中藥，《神農本草經》列為上品，為傘形科植物柴胡BupleurumchinenseDC或狹葉柴胡BupleurumscorzonerifoliumWilld的干燥根，味苦，微寒，歸肝、膽經，是和解表里，疏肝，升陽之要藥，中醫主要用于感冒發熱，寒熱往來，胸脅脹痛，月經不調，子宮脫垂，脫肛等病癥的治療。現代化學研究發現柴胡的主要化學成分為揮發油、柴胡皂苷（saikosapoinsa、b、c、d四種）、多糖及黃酮等，其中揮發油的主要成分為小分子的烯類、萜類、酚類、醛類和醇類等，所含丁香酚、己酸、γ-十一酸內酯和對-甲氧基苯二酮是其解熱的主要成分。現代藥理學研究表明柴胡揮發油和皂苷均對傷寒、副傷寒疫苗、大腸桿菌液、發酵牛奶、酵母等所致發熱有明顯解熱作用，且能使動物正常體溫下降，柴胡揮發油還具有一定抗菌抗病毒作用。

柴胡注射液是在柴胡藥材的基礎上，由我國醫藥工作者自主研制成功的第一個中藥注射制劑，是我國中藥西制的重大創舉，從1941年發明至今，為人們的健康作出了卓越的貢獻。據統計，具清熱解表功效的柴胡注射液，是治療感冒、流行性感冒及瘧疾等發熱疾病的使用最廣泛的藥物，也是我國重要的基本藥物之一。但近年來，有關柴胡注射液的不良反應報道越來越多，其中不乏嚴重的不良反應，甚至是死亡案例，如劉曉春、胡勤、梁少媚等分析了1995年～2008年柴胡注射液的不良反應報道，發現不良反應主要表現為過敏性休克、皮疹瘙癢、昏厥眩暈、急性腎功衰竭死亡、急性肺水腫哮喘等，導致不良反應的主要原因為柴胡注射液的質量問題、過敏體質因素等。因此，通過改良柴胡注射劑的制備工藝與提升標準來提高柴胡注射劑的質量，從而保證人民的用藥安全就成了醫藥科技工作者和醫藥企業的當務之急。

現行使用的柴胡注射劑制備工藝和質量標準為－中藥部頒標準衛生部中藥成方制劑第十七冊1998年版和國家食品藥品監督管理局在2002年公布的標準（WS-10973(ZD-0973)-2002），具體如下：

柴胡注射液???ChaihuZhusheye

【處方】柴胡1000g??聚山梨酯80?3g?氯化鈉9g?制成1000mL

【制法】取柴胡，用水蒸氣蒸餾，收集初餾液，重蒸餾，收集重蒸餾液1000mL，加入聚山梨酯80，攪拌使油完全溶解，再加入氯化鈉，溶解后，濾過，加注射用水至規定量，濾過，灌封，滅菌，即得。???

【性狀】本品為無色或微乳白色的澄明液體；氣芳香。???

【鑒別】（1）取本品2mL，分別置甲、乙兩個試管中，乙管蒸干，殘渣加水2mL使溶解，兩管各加含0.05%二硝基苯肼的2mol/L鹽酸溶液2滴，混勻，再加入10%氫氧化鉀溶液4～5滴，甲管所顯葡萄酒紅色應比乙管深。

（2）取本品2mL，分別置甲、乙兩個試管中，乙管蒸干，殘渣加水2mL使溶解，兩管各加品紅亞硫酸試液2滴，混勻，稍放置后，甲管所顯玫瑰紅色應比乙管深。

【檢查】吸收度精密量取本品5mL，置50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另精密量取本品5mL，置蒸發皿中，蒸干，殘渣加水使溶解，轉移至50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為空白。照分光光度法（中國藥典2000年版一部附錄ⅤA）測定，在278nm及243nm波長處分別有最大吸收與最小吸收。在278nm波長處的吸收度應不小于0.65。

pH值應為4.0～7.0（中國藥典2000年版一部附錄ⅦG）。

蛋白質取本品1mL，加新配制的30%磺基水楊酸試液1mL，混勻，放置5分鐘，不得出現渾濁。

樹脂取本品5mL，加鹽酸1滴，放置30分鐘，應無絮狀物析出。

其他應符合注射劑項下有關的各項規定（中國藥典2000年版一部附錄ⅠU）。

上述柴胡注射液的制備工藝采用較為落后的水蒸氣重餾法，并且采用聚山梨酯80溶解柴胡揮發油，不僅揮發油得率低，浪費資源，增加成本，而且由于加熱次數多以及加熱時間過長，揮發油容易氧化變質帶來質量安全隱患。柴胡注射液的檢測方法中紫外吸收度的檢測實際上是有毒成分呋喃甲醛的反映。大量的研究顯示市售柴胡注射液僅檢出少量或檢不出揮發油類成分，而呋喃甲醛和5-甲基呋喃甲醛含量卻較高，因此，在臨床上頻繁出現頭暈、惡心等副反應。