[發明專利]一種鹽酸文拉法辛控釋片及其制備方法

有效

• 申請號: 201010246252.4
• 申請日: 2010-07-30
• 公開（公告）號: CN101953822A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發明（設計）人: 季俊虬;高美華;陳軍;夏軍
• 申請（專利權）人: 合肥立方制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61K9/22;A61K9/30;A61K9/36;A61K9/44;A61K47/32;A61K47/38;A61P25/22;A61P25/24
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技術領域

本發明涉及鹽酸文拉法辛控釋制劑，具體涉及一種口服鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片及其制備方法。

背景技術

文拉法辛是由美國惠氏公司開發的一種5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)雙回收阻斷劑，臨床用于治療抑郁癥和廣泛性焦慮癥。抑郁癥作為現代經濟高速發展的“副產物”，已越來越廣泛地影響人們的生活。有資料顯示，我國70％的人處于亞健康狀態，與心理相關的疾病患者約占人群的5％～10％，精神疾患和心理障礙已成為多發病、常見病。世界衛生組織(WHO)發表的《世界衛生報告》顯示，抑郁癥已成為世界第四大疾患，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。

1997年，惠氏公司在其普通釋放制劑基礎上開發了鹽酸文拉法辛緩釋膠囊(商品名怡諾思)，實現了一天一次服藥、患者依從性更好以及臨床治愈率更高的效果，短短幾年即成為全球處方量最大的抗抑郁產品之一。然而，正如人們所知的，緩釋制劑在藥物釋放的平穩性及可控性方面存在限制，難以形成穩定恒速釋放，且藥物釋放受胃腸環境影響而不確定。此外，緩釋制劑的藥物釋放通常在個體間差異很大。緩釋制劑的上述問題造成醫生對患者用藥掌握的困難，更嚴重的，有可能不能實現發揮療效、降低副作用的藥物緩釋設計目的。

滲透泵制劑是目前公認的一種控釋制劑，依靠滲透壓而產生主動的釋藥動力，釋藥機制與依賴于擴散和/或溶蝕等環境因素而限制藥物釋放的緩釋制劑有本質的差異，有效克服了前述緩釋制劑所存在的問題。因此，滲透泵技術所能夠產生的臨床效益也吸引了很多人將該技術應用于鹽酸文拉法辛的開發。

鹽酸文拉法辛有良好的水溶性及腸吸收特性，這使本領域技術人員首選將該藥物設計為初級滲透泵(Elementary?Osmotic?pump，EOP)。事實上，位于美國菲尼克斯城的Osmotica制藥公司于九十年代就開發了EOP結構的鹽酸文拉法辛滲透泵制劑，并于1999年在南美等國家成功上市。國內，專利號ZL200410090656.3之文獻公開了一種EOP結構鹽酸文拉法辛滲透泵制劑及其制備方法，該專利所說的藥物片芯包含了滲透壓促進劑、填充劑、粘合劑、以及潤滑劑，其結構及制備方法都是本領域公知技術，并且該專利中涉及到具備上述作用的多數輔料在已有文獻或教科書中均有記載(《藥物的新劑型與新技術》，陸彬，人民衛生出版社，1998年3月第1版；2005年7月第2版)。如我們所知，EOP結構滲透泵制劑要達到預期釋放設計，在配方上有許多要解決和克服的問題，其關鍵在于，需要將藥物的溶解速率調配在適度范圍，并且在釋放過程中能夠維持與之匹配的滲透壓，即滲透壓的大小以及維持該滲透壓活性物質的溶解速率同樣成為關鍵因素，否則都可產生釋放過快或過慢，或者因釋放后期的滲透壓不足而導致藥物釋放速率下降。然而，不同的藥物有不同的溶解度與溶解速率，并且與所處環境即片芯的其他成分有關；而不同的滲透壓活性物質也存在相同的問題，除溶解度與溶解速率相互受影響外，與其他片芯成分甚至是藥物成分的配伍還會導致系統內滲透壓的改變。因此，EOP結構的滲透泵特點決定了無法獲得通用的配方，也不可能將已知輔料任意和/或在很寬范圍搭配就能夠獲得設定的藥物釋放。

惠氏的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊有兩種規格，分別為75mg和150mg(以文拉法辛計)。對于150mg規格而言，片芯藥物與輔料的重量比超過75∶125，使總片重接近500mg，片芯尺寸過大，不僅會造成患者吞咽困難，而且大尺寸片芯引起脆碎度增加，給控釋膜包衣造成困難。由于滲透泵制劑需以昂貴的醋酸纖維素為控釋膜材料進行有機溶劑包衣，且要達到相對高的膜厚度，有機溶劑消耗量大，包衣工時長，如果片芯尺寸過大將造成很大的成本增加。此外，已有研究顯示，制劑在胃腸道內的滯留時間與其尺寸相關，對于滲透泵片這種胃腸道內保持完整的制劑，尺寸越大可產生的滯留時間個體差異越大，意味著可產生的體內血藥濃度差異越大，即減小片劑尺寸對于降低個體差異也是有利的。