[發明專利]阿奇沙坦中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201010245420.8
• 申請日: 2010-07-29
• 公開（公告）號: CN102344415A
• 公開（公告）日: 2012-02-08
• 發明（設計）人: 岑均達;束蓓艷;吳雪松
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D235/26
• 分類號: C07D235/26
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術領域

本發明涉及阿奇沙坦的中間體2-乙氧基-1-[(((2’-羥基氨甲亞氨基)聯苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制備方法技術領域。?

背景技術

阿奇沙坦是一種選擇性血管緊張素II受體拮抗劑，具有降壓作用和中樞神經作用。阿奇沙坦的制備和治療用途，已描述在中國專利CN92105152的說明書中。在上述專利說明書中描述了阿奇沙坦的合成，其中下式(I)化合物，即2-乙氧基-1-[(((2’-羥基氨甲亞氨基)聯苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯是合成阿奇沙坦的重要中間體。?

制備式(I)化合物的方法已描述在出版物J.Med.Chem，1996，Vo39(26)，5528-5235中，同時也記載在中國專利CN92105152的說明書中。J.Med.Chem中公開的方法是將下式(II)化合物，即1-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯在鹽酸羥胺和三乙胺作用下，于二甲亞砜?中反應制得式(I)化合物。然而，在此條件下不僅反應時間長，而且會產生與目標產物相當量的式(III)化合物以及其他雜質，導致實際收率很低，后處理不易。中國專利CN92105152中是在鹽酸羥胺和28％的甲醇鈉作用下于二甲亞砜中反應，同樣產生與目標產物相當量的酰胺雜質。雖然文獻收率可達90％，但實際顯然無法做到，收率很低。?

考慮到阿奇沙坦的市場前景，對其重要中間體式(I)化合物的制備方法進行改進是很有必要的。?

發明內容

本發明的目的就是克服現有技術的上述缺陷，提供一種更簡便且收率較高的制備式(I)化合物的方法。?

本發明在研究式(I)化合物制備方法的過程中，發現直接用羥胺水溶液代替鹽酸羥胺與式(II)化合物反應就可以方便的制得式(I)化合物，而且我們驚奇地發現該方法還可以避免專利CN92105152中所公開方法產生的與產物量相當的酰胺雜質！收率得到極大的提高，后處理也簡單。?

本發明采取的技術方案如下：?

2-乙氧基-1-[(((2’-羥基氨甲亞氨基)聯苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制備方法，該方法是將式(II)化合物1-[(2’-氰基聯苯-4-基)?甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯與羥胺水溶液反應，冷卻析晶得目標產物。?

上述2-乙氧基-1-[(((2’-羥基氨甲亞氨基)聯苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制備方法，還可以加入堿。所用的堿包括三乙胺，二異丙基乙胺，二乙胺，三甲胺，吡啶，哌啶等有機堿，優選三乙胺。當使用三乙胺時，每摩爾式(II)化合物最好使用催化量的三乙胺，最優選1摩爾的三乙胺。?

本發明的反應在有機溶劑中進行，所選用的有機溶劑包括乙醇、甲醇和異丙醇，優選的有機溶劑為乙醇。?

上述2-乙氧基-1-[(((2’-羥基氨甲亞氨基)聯苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制備方法，優選質量濃度為20％-70％的羥胺水溶液。每摩爾式(II)化合物優選使用5-15摩爾的羥胺，最優選使用10摩爾。?

反應溫度為室溫至回流溫度，優選溫度為回流溫度。?

本發明的有益效果：?

本發明的制備方法大大減少了現有技術中產生的與產物量相當的酰胺雜質，提高了收率；反應時間也從原來的48小時仍有少量原料未反應完全到24小時反應完全，提高了效率；后處理不需要酸提堿游離的繁瑣步驟，反應結束后冷卻可以直接析出目標產物。?

具體實施方式

實施例1?

1-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.4g，0.97mmol)，50％羥胺水溶液(0.33g，4.9mmol)，三乙胺(0.1g，0.97mmol)于乙醇(10ml)中回流48h，冷卻析晶，過濾得到標題化合物0.2g，收率46.3％。反應48h?后反應液液相數據顯示，酰胺雜質∶產物(液相圖譜面積比)∶原料＝37.37∶54.52∶0.42。?

實施例2?