[發(fā)明專利]2-氯吡啶衍生物及其制法與在制備抗肝癌藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010244869.2
• 申請日: 2010-08-04
• 公開（公告）號: CN101914095A
• 公開（公告）日: 2010-12-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱海亮;鄭慶忠;張曉敏;董凱;焦慶才
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;C07D413/14;A61K31/4439;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 黃嘉棟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及2-氯吡啶衍生物及其制備方法與在制備抗肝癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)。

肝癌(hepatocellular?carcinoma，HCC)是指肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的癌，是惡性程度及轉(zhuǎn)移率很高的腫瘤之一，并且是是當(dāng)今世界上最具威脅的疾病之一。目前有幾種治療肝癌的藥物，但它們都有嚴(yán)重的副作用，因此限制了其臨床應(yīng)用。由于缺乏治療肝癌的有效藥物，發(fā)現(xiàn)有效的具有抗肝癌細(xì)胞增殖活性的新化合物是一個很迫切的任務(wù)。

2-氯-5-氯甲基吡啶(2-chloro-5-chloromethylpyridine，簡稱CCMP)，純品為淺黃色晶體，熔點33-35℃，沸點75-85℃/133.322Pa，通過它的烷基化反應(yīng)、與雜環(huán)的縮合反應(yīng)以及氨化后的進(jìn)一步反應(yīng)，可以制備一系列新的具有好的生物活性的先導(dǎo)化合物，是合成農(nóng)藥和醫(yī)藥的重要中間體。

1，3，4-噁二唑雜環(huán)化合物具有抗炎、抗菌、抗驚厥、抗腫瘤等生物活性。據(jù)文獻(xiàn)報道，在具有雜環(huán)化合物的分子中引入硫原子供電原子可以顯著增加受體與配體形成復(fù)合物的親和力，有利于提高生物活性。

噁二唑硫醇環(huán)外有-SH，它可以作為活潑的親核試劑和各種親電試劑發(fā)生反應(yīng)生成硫醚，硫醚可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為非常有用的另一種噁二唑硫酮衍生物，由于其硫酮結(jié)構(gòu)的存在，3-位活潑的NH還可以和醛、仲胺或伯胺的鹽酸鹽縮合，生成更具廣譜生物活性的雜環(huán)Mannich堿。因此，含各種取代基的噁二唑硫醚的合成，迄今仍方興未艾。

本發(fā)明將2-氯吡啶分子中引入1，3，4-噁二唑雜環(huán)，制備的2-氯吡啶衍生物，對人肝癌細(xì)胞(Hep-G2)生長有明顯的抑制作用，因此2-氯吡啶衍生物作為很有潛力的抗肝癌藥物的前景十分值得關(guān)注。隨著對2-氯吡啶類藥物研究的不斷深入，在對其抗腫瘤作用機制不斷了解的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的結(jié)構(gòu)改造與修飾和分子設(shè)計，將會有越來越多的高效、低毒的2-氯吡啶類抗肝癌藥物用于臨床，造福人類。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類2-氯吡啶衍生物以及它們的制備方法與用途。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一類2-氯吡啶衍生物，其特征是它有如下通式：

式中R為：

一種制備上述的2-氯吡啶衍生物的方法，其特征是它由下列步驟組成：

步驟1.將按通法制備的2mmol?5-取代-2-巰基-1，3，4-噁二唑，2mmolNaOH，適量乙腈加入到100ml圓底燒瓶中，加熱攪拌溶解；

步驟2.用恒壓滴液漏斗滴加5ml?2-氯-5-氯甲基吡啶的乙腈溶液(含2mmol，即0.324g?2-氯-5-氯甲基吡啶)，回流8-24h，薄層色譜(TLC)跟蹤反應(yīng)；

步驟3.冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，用EtOAC溶解，水洗，飽和食鹽水洗；

步驟4.有機相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，減壓蒸除EtOAC，得粗產(chǎn)物；

步驟5.將步驟4得到的粗產(chǎn)物重結(jié)晶得到本發(fā)明的2-氯吡啶衍生物。

本發(fā)明的2-氯吡啶衍生物對人肝癌細(xì)胞(Hep-G2)生長有明顯的抑制作用，因此本發(fā)明的2-氯吡啶衍生物可以應(yīng)用于制備抗肝癌藥物。

具體實施方式

通過以下實施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實施例的任何限制。

實施例一：2-氯-5-[5-(2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-硫代甲基]吡啶(化合物1)的制備