[發(fā)明專利]一種用于改善骨關(guān)節(jié)炎的口服液體組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010244850.8
• 申請日: 2010-08-04
• 公開（公告）號: CN102342954A
• 公開（公告）日: 2012-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張智凱
• 申請（專利權(quán)）人: 張義興
• 主分類號: A61K31/737
• 分類號: A61K31/737;A61K31/7008;A61P19/02;A61P19/08
• 代理公司: 北京元中知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說涉及一種用于改善骨關(guān)節(jié)炎的口服液體組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

骨性關(guān)節(jié)炎是老年人中最常見的關(guān)節(jié)疾病，骨關(guān)節(jié)炎亦稱退行性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)增生，常見癥狀為受累關(guān)節(jié)疼痛、活動加重，休息后緩解、久不活動有僵硬感等。中國已進入世界老齡人口國家的行列，北京的老齡人口已達13％，因而老年性疾病的發(fā)生率也逐漸上升。國外調(diào)查25歲以下人群中發(fā)病率一般不超過5％，但在80歲人群中90％以上人皆有之。

骨關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)治療藥物為非甾體類抗炎藥，這類藥物長期使用有較大的胃腸道不良反應(yīng)，因此臨床使用受到限制。目前研究的一類癥狀/疾病調(diào)節(jié)型關(guān)節(jié)炎藥如氨基葡萄糖和硫酸軟骨素等在改善關(guān)節(jié)軟骨和抗炎鎮(zhèn)痛方面有較好療效，同時不良反應(yīng)較少。

由于骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制并不清楚造成治療上存在一定的困難。但骨性關(guān)節(jié)炎在其病理改變中，構(gòu)成軟骨基質(zhì)的主要成分聚氨基葡萄糖的生物合成障礙是清楚的。早期關(guān)節(jié)炎所觀察到的高代謝狀態(tài)是軟骨細胞對蛋白多糖性軟骨結(jié)構(gòu)損傷的反饋。在這些狀態(tài)下，最終可導(dǎo)致軟骨損傷，因為應(yīng)激所誘導(dǎo)的“超代謝”反應(yīng)主要是分解代謝連鎖反應(yīng)和軟骨形態(tài)的退變。軟骨的退變是進行性的，并可被持續(xù)的超常和(或)異常應(yīng)激所易化。如果關(guān)節(jié)炎早期的“超代謝”反應(yīng)是一種保護性的或無效應(yīng)的抵消環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)，那么那些加強合成代謝和減少分解代謝反應(yīng)的藥物將可以延緩軟骨的退變。具有這一能力的天然藥物被稱為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRM)，包括那些天然藥物的衍生物如蛋白質(zhì)、多糖和葡聚糖。該類藥物的定義暗指這些藥物能改善宿主對多種應(yīng)激的防御作用。研究表明癥狀/疾病調(diào)節(jié)型關(guān)節(jié)炎藥(S/DMOADS)氨基葡萄糖和硫酸軟骨素是屬于這類的藥物。在一項家兔非穩(wěn)定性關(guān)節(jié)炎模型研究中，從飲食中給予氨基葡萄糖和硫酸軟骨素可保護軟骨形態(tài)并減慢軟骨的退行性病變。在這些動物中，正常的肱骨軟骨代謝沒有改變，其療效來源于藥物對應(yīng)激關(guān)節(jié)中軟骨細胞的作用。在另一研究中，給予注射了木瓜凝乳蛋白酶動物以氨基葡萄糖可改善應(yīng)激軟骨中的蛋白多糖含量，但對正常組織無影響。一項相關(guān)研究表明硫酸軟骨素在注射木瓜凝乳蛋白酶前或后給予可顯著提高注射關(guān)節(jié)部位的蛋白多糖含量。

TOWHEED等總結(jié)了1966年到1999年臨床研究對氨基葡萄糖療效的考察，其中，所有的試驗都是隨機雙盲的，有2029例病人參加(氨基葡萄糖組992例，對照組1037例)，平均治療時間為6.25周，在對骨關(guān)節(jié)炎癥狀進行短期的觀察之后隨即總結(jié)。多數(shù)試驗口服相當(dāng)于硫酸氨基葡萄糖1500mg/d作為治療劑量，以膝關(guān)節(jié)作為觀察對象。根據(jù)現(xiàn)有的方法進行質(zhì)量評估，TOWHEED等認為氨基葡萄糖試驗的質(zhì)量總體上與非甾體抗炎藥物治療骨關(guān)節(jié)炎的研究試驗一樣好，總體的中位質(zhì)量評分達到9分。在4個以NSA?IDs為對照的試驗中，其中2項試驗結(jié)果中硫酸氨基葡萄糖療效與NSA?IDs相當(dāng)，另外的2項試驗中前者療效優(yōu)于后者。硫酸氨基葡萄糖緩解疼痛的總體SMD為0.86(3項試驗)，Lequesne指數(shù)為0.32(2項試驗)，TOWHEED等認為試驗結(jié)果表明：硫酸氨基葡萄糖療效優(yōu)于非甾體抗炎藥，這可能是骨關(guān)節(jié)炎治療學(xué)上的重要突破。

申請?zhí)枮?00610057274.X的中國專利申請公開了一種以鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素為活性成分的藥用組合物及其制備方法，其是以鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素為藥用活性成分，加入輔料，制備開發(fā)成片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、泡騰片、口含片等口服制劑。

申請?zhí)枮?00610089531.8的中國專利申請也公開了一種以鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素為活性成分的藥用組合物及其制備方法，其是以鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素為藥用活性成分，加入輔料，制備開發(fā)成片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、泡騰片、口含片等口服制劑。

但是由于鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素單次口服劑量較大，制成片劑、膠囊等固體口服劑型對于吞咽有困難的患者，尤其是老年患者不利。同時硫酸軟骨素是具有一定粘性的物質(zhì)，在片劑中所占比例也較大，因此口服后會存在藥物崩解不完全，從而影響藥物吸收的可能。為了使藥物口服后能夠較好較快吸收，并便于老年人服用，采用口服液體制劑的形式更加有利。但是由于硫酸軟骨素的分子量較大，容易在溶液中聚集沉淀，采用常規(guī)的溶液配制方法難以得到穩(wěn)定的液體制劑。本發(fā)明人在通過多次嘗試研究后發(fā)現(xiàn)，加入一定量的有機酸和助懸劑能夠得到具有較好穩(wěn)定性的鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素口服溶液，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種用于改善骨關(guān)節(jié)炎的口服液體組合物，該口服液體組合物穩(wěn)定性良好、口感合適，該口服液體組合物制劑適用于吞咽困難的骨關(guān)節(jié)炎患者。