[發(fā)明專利]反式對甲砜基肉桂醇的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010243129.7
• 申請日: 2010-08-03
• 公開（公告）號: CN101921214A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳芬兒;李峰
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: C07C317/22
• 分類號: C07C317/22;C07C315/02
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種反式對甲砜基肉桂醇的合成方法。

背景技術(shù)

反式對甲砜基肉桂醇是合成抗菌素甲砜霉素（Thiamphenicol）和氟甲砜霉素（Florfenicol）等藥物的重要中間體。其結(jié)構(gòu)式如下式(Ⅰ)所示：

????????(Ⅰ)

美國專利5352832敘述了用對甲砜基苯甲醛與丙二酸進行Knoevenagel縮合、脫羧一鍋反應(yīng)制得反式對甲砜基肉桂酸，繼而經(jīng)二氯亞砜氯化、硼氫化鈉選擇性還原即得Ⅰ。但此法使用價昂且過量的硼氫化鈉，原料成本偏高。

Oida等（Chem.?Pharm.?Bull.,?2000,?48,?6940）報道了以對甲砜基苯甲醛為起始原料經(jīng)與2-二乙氧磷?；宜嵋阴ミM行Wittig-Horner反應(yīng)制得反式對甲砜基肉桂酸酯，繼而經(jīng)二異丁基鋁氫還原即得Ⅰ。但此制備程序中使用價昂、易燃和易爆還原劑二異丁基鋁氫，且還原反應(yīng)需在低溫反應(yīng)條件（-78℃）進行，工業(yè)生產(chǎn)不便。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種便于工業(yè)化生產(chǎn)的反式對甲砜基肉桂醇（Ⅰ）的合成方法。

本發(fā)明合成方法的路線如下：

本發(fā)明以對氯苯甲醛為原料，合成的具體步驟如下；

（1）在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，對氯苯甲醛與甲硫醇鈉在有機溶劑和水的混合溶劑中進行芳核親核取代反應(yīng)，制得對甲巰基苯甲醛（Ⅱ）；

（2）化合物甲巰基苯甲與乙烯基鹵代鎂在有機溶劑中進行格氏反應(yīng)，制得1-（4-甲巰基苯基）-2-丙烯醇（Ⅲ）；

（3）在酸的催化下，1-（4-甲巰基苯基）-2-丙烯醇在有機溶劑和水的混合溶劑中進行重排反應(yīng)，制得反式對甲巰基肉桂醇（Ⅳ）；

（4）在無機催化劑的存在下以雙氧水作為氧化劑,或者直接以有機過氧化物作為氧化劑，在有機溶劑和水的混合溶劑中，氧化反式對甲巰基肉桂醇，制得反式對甲砜基肉桂醇（Ⅰ）。

步驟1中，由對氯苯甲醛與含結(jié)晶水或不含結(jié)晶水的甲硫醇鈉在有機溶劑和水的混合溶劑中進行芳核親核取代反應(yīng)制得對甲巰基苯甲醛（Ⅱ），反應(yīng)所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇類或季銨鹽類之任一種。聚乙二醇類分子量為200~1500。對氯苯甲醛與聚乙二醇類催化劑的重量比為1:0.01~0.2，對氯苯甲醛與季銨鹽類催化劑的摩爾比為1:0.01~0.2；對氯苯甲醛與甲硫醇鈉的摩爾比1:1~3。反應(yīng)所用的有機溶劑為芳香烴類如苯、甲苯、二甲苯，或氯代苯如氯苯、鄰二氯苯。反應(yīng)溫度為30℃~100℃。反應(yīng)時間為0.5~48小時。

?該步驟中，優(yōu)選條件為：相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，氯化芐基三甲基銨或溴化四正丁基銨，對氯苯甲醛與聚乙二醇類催化劑的重量比為1:0.02~0.1，對氯苯甲醛與季銨鹽類催化劑的摩爾比為1:0.02~0.1，有機溶劑是甲苯，反應(yīng)溫度是50℃~80℃，反應(yīng)時間為1~24小時。

?步驟2中，由化合物Ⅱ與乙烯基鹵代鎂在有機溶劑中進行格氏反應(yīng)制得1-（4-甲巰基苯基）-2-丙烯醇（Ⅲ），反應(yīng)所用的乙烯基鹵代鎂為乙烯基氯化鎂、乙烯基溴化鎂或乙烯基碘化鎂?；衔?b>Ⅱ與乙烯基鹵代鎂的摩爾比為1:1~4。有機溶劑是四氫呋喃、乙醚或四氫呋喃與甲苯的任意比例的混合溶劑。反應(yīng)溫度是30℃~100℃。反應(yīng)時間為0.1~6小時。

?該步驟中，優(yōu)選條件為：乙烯基鹵代鎂為乙烯基氯化鎂或乙烯基溴化鎂，化合物Ⅱ與乙烯基鹵代鎂的摩爾比為1:1.1~3，有機溶劑是四氫呋喃或四氫呋喃與甲苯的任意比例的混合溶劑，反應(yīng)溫度是40℃~90℃，反應(yīng)時間為0.2~4小時。。