[發明專利]一種阿維莫泮的制備方法

無效

• 申請號: 201010242513.5
• 申請日: 2010-08-02
• 公開（公告）號: CN101985433A
• 公開（公告）日: 2011-03-16
• 發明（設計）人: 翟富民;鄧平
• 申請（專利權）人: 泰州萬全醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/22
• 分類號: C07D211/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種阿維莫泮的制備方法。

背景技術

阿維莫泮，化學名為(+)-2-[2(S)-苯甲基-3-[4(R)-(3-羥苯基)-3(R)，4-二甲基哌啶-1-基]丙酰胺基]乙酸。該藥是由葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline)與阿道羅(Adolor)公司聯合開發，阿維莫泮(alvimopan，ADL-8-2698，LY-246736)于2008年5月20日由美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，用于手術以及其他使用阿片類藥物導致的胃腸功能紊亂，加快胃腸功能的恢復和縮短住院時間，商品名為Entereg。阿維莫泮為一種新型的外周μ型阿片受體拮抗劑劑(阿片及阿片受體在調節胃腸道機能中有著重要的作用)，臨床上用于手術以及使用阿pian類藥物導致的胃腸功能紊亂，特發性便秘以及腸易激綜合癥等。

阿維莫泮是一種高選擇性的外周μ型阿片受體拮抗劑，阿片及阿片受體在調節胃腸道機能中有著重要的作用，目前研究得較多的阿片受體有μ、κ和δ三種。藥理研究顯示，阿維莫泮對阿片受體具有良好的親和力，尤其是對μ型受體具有高度的選擇性。阿維莫泮對μ、κ和δ三種受體的親和常數(Ki)分別為0.77、40和4.4nmol/L。在動物模型中，阿維莫泮表現出長效、高強度的μ受體拮抗作用，可有效抵抗由嗎啡誘導的小鼠胃腸道轉運抑制和抵抗嗎啡或洛哌丁胺對蓖麻油小鼠腹瀉模型的抑制作用。無論是口服還是靜脈注射，阿維莫泮都選擇性地拮抗嗎啡的外周作用，而對嗎啡通過中樞介導的鎮痛作用沒有影響。

術后腸梗阻是各類腹部或其他外科手術術后出現的一種常見、短期腸道損傷，其癥狀尚可因為多種因素而致惡化，其中包括使用阿片類止痛藥，術后腸梗阻不僅是造成患者術后康復進程減緩、住院時間延長、額外費用支出增加的主要原因之一，也是導致醫療資源負擔加重的潛在原因之一。腹腔手術或其它非腹腔手術后的腸梗阻損傷胃腸道運動。術后腸梗阻影響胃腸道各部分，可能持續5～6日或甚至時間更長。由此延遲胃腸道功能的恢復，延長患者住院時間。不良反應的特征是腹脹、惡心、嘔吐、疼痛、腸內氣和液體蓄積，延緩腸胃氣和糞便的排泄。術后腸梗阻由多種因素造成：交感神經輸出的抑制，激素、神經遞質和其它調節劑(如內源性阿片)的釋放。炎癥反應和阿片鎮痛作用也會造成術后腸梗阻。嗎啡和其它μ阿片受體激動劑常用于術后急性疼痛，然而它們也抑制胃腸道運動，延長術后腸梗阻的持續時間。

本品口服后阻斷影響胃腸道運動的阿片周圍作用，競爭性結合于胃腸道的μ阿片受體。本品阻斷阿片受體的作用在離體豚鼠回腸制品上顯現，其競爭性阻斷嗎啡的收縮作用。

目前國內外公開阿維莫泮的制備方法為：化合物(3R，4R)-4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶通過與丙烯酸甲酯發生N-烷基化反應、進一步與溴化芐反應、再水解得到化合物Ⅱ，化合物再與甘氨酸異丁基酯縮合，得到化合物Ⅲ，再經水解得到阿維莫泮，用該種方法步驟較長且收率較低，我們經過路線的改進將原來的4步反應改為3步得到了阿維莫泮。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供了一種新的阿維莫泮制備方法，其能明顯改進的阿維莫泮的產率和質量。

文獻提供的合成路線如下：

本發明的阿維莫泮的制備方法，其包含下述步驟：

①在有機溶劑中，化合物Ⅰ與氫溴酸、冰乙酸脫保護反應得到中間體Ⅱ；

②化合物Ⅱ與甘氨酸乙酯反應脫水得到化合物Ⅲ；

③化合物Ⅲ經過酯水解，得到目標化合物阿維莫泮反應方程式如下：

步驟①可采用本領域常規的酚羥基脫保護、酯水解反應的方法和條件進行，選用下述件：步驟①的反應溫度為較佳的為20～150℃，更佳的為50～120℃；反應時間較佳的以檢測反應完全為止，一般為2～15h，更佳的為3～10h。所述的有機溶劑為本領域常規使用的能溶解化合物Ⅰ和的溶劑，也為脫保護所用的酸，較佳的為鹽酸、甲酸、乙酸、氫溴酸中的一種或多種，優選氫溴酸、冰乙酸；溶劑的用量為化合物Ⅰ的5～20倍，更佳的為8-10倍(此處的比例為體積質量比)。