[發明專利]雙苯吡喃酮酰胺衍生物及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 201010241920.4
• 申請日: 2010-07-30
• 公開（公告）號: CN101921256A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 倪瑾;蔡建明;楊艷;柴曉云;閆永正;胡麗娜;張春梅;高福;李百龍
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D311/86
• 分類號: C07D311/86;C07D405/12;C07D417/12;A61K31/352;A61K31/453;A61K31/4178;A61K31/496;A61K31/4196;A61K31/5377;A61K31/541;A61P25/28
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 丁振英;繆利明

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種具有雙苯吡喃酮酰胺衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer′s?disease，AD)也叫老年性癡呆或早老性癡呆，是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病。隨著我國人口的老齡化，老年癡呆患者也迅速增加，目前超過2600萬人患有這種腦萎縮病，到2050年時，將達到1.06億人，平均每85人中就有1人患有早老性癡呆癥。乙酰膽堿酯酶抑制劑已經成為治療AD的一線藥物，是現階段對AD病人治療的最有效手段。設計和篩選乙酰膽堿酯酶抑制劑是尋找治療AD有效藥物的最重要研究方向。

文獻報道，雙苯吡喃酮衍生物(Xanthostigmine)具有顯著的乙酰膽堿酯酶抑制作用。但以雙苯吡喃酮為基本母核，在7-位引入不同的酰胺基團所得到的衍生物至今還未見報道。

發明內容

本發明的第一個目的在于提供一種雙苯吡喃酮酰胺衍生物。

本發明的第二個目的在于提供該衍生物的制備方法。

本發明的第三個目的在于提供該衍生物的應用。

本發明提供的雙苯吡喃酮酰胺衍生物，結構通式為

其中，n為1或2，R為雜環基、取代雜環基、苯基、取代苯基或

其中，R₁、R₂為烷基。

根據本發明，所述烷基為甲基，乙基，正丙基、正丁基、或叔丁基。

根據本發明，所述雜環基為哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、嗎啉基、咪唑基、或三氮唑基。

根據本發明，所述取代苯基為單取代苯基或多取代苯基，取代基為鹵素、C₁～C₆烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、或氨基。

根據本發明，所述取代雜環基為單取代雜環基或多取代雜環基，取代基鹵素、C₁～C₆烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、或氨基。

本發明提供的雙苯吡喃酮酰胺衍生物的制備方法，反應路線為：

包括：

(A)以5-硝基水楊酸和1，3，5-三甲氧基苯為原料，在Eaton’s試劑中反應得到1，3-二甲氧基-7-硝基-雙苯吡喃酮；

(B)1，3-二甲氧基-7-硝基-雙苯吡喃酮與水合肼在雷尼鎳作用下，在醇溶劑中，反應得到1，3-二甲氧基-7-氨基-雙苯吡喃酮；

(C)1，3-二甲氧基-7-氨基-雙苯吡喃酮與氯乙酰氯或氯丙酰氯在甲苯中反應得到2-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-雙苯吡喃酮)乙酰胺或3-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-雙苯吡喃酮)乙酰胺；

(D)2-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-雙苯吡喃酮)乙酰胺或3-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-雙苯吡喃酮)乙酰胺與取代胺在DMF中反應得到所述衍生物。

根據本發明，所述取代胺為哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、嗎啉、咪唑、三氮唑、4-吡啶-N-哌嗪、二乙胺或二甲胺。

本發明提供的雙苯吡喃酮酰胺衍生物，用于制備治療早老性癡呆的藥物。

具體實施方式

以下結合具體實施例，對本發明做進一步說明。應理解，以下實施例僅用于說明本發明而非用于限制本發明的范圍。

實施例1原料合成

1.1??1，3-二甲氧基-7-硝基-雙苯吡喃酮的合成

將5-硝基水楊酸9.1g(0.05mol)和1，3，5-三甲氧基苯8.5g(0.055mol)溶于Eaton’s試劑100ml中，110℃攪拌反應4小時，反應完全，冷至室溫，加入冰水適量，攪拌2小時，過濾，水洗至中性，甲醇重結晶，得12g產物，產率79.2％。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆，TMS)：δ9.14(1H，s，Ar)，8.47(1H，d，Ar)，7.50(1H，d，Ar)，6.55(1H，s，Ar)，6.42(1H，s，Ar)，4.01(3H，s，OCH₃)，3.95(3H，s，OCH₃).M+H⁺，302.90

1.2??1，3-二甲氧基-7-氨基-雙苯吡喃酮的合成