[發明專利]一種奧拉西坦化合物及其新方法

有效

• 申請號: 201010241328.4
• 申請日: 2010-08-02
• 公開（公告）號: CN101914052A
• 公開（公告）日: 2010-12-15
• 發明（設計）人: 胡建榮
• 申請（專利權）人: 胡建榮
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種奧拉西坦化合物及其新方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

奧拉西坦，化學名為：4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C₆H₁₀N₂O₃分子量：158.16，結構式為：

奧拉西坦為吡拉西坦的類似物，可改善老年性癡呆和記憶障礙癥患者的記憶和學習功能。機理研究結果提示，奧拉西坦可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質和核酸的合成增加。

奧拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1984年上市，是由兩種異構體(S)-奧拉西坦和(R)-奧拉西坦組成的消旋體。目前，文獻報道的合成路線有多種：

中國專利CN1513836A公開了一種制備4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺(奧拉西坦)的方法，以4-鹵代乙酰乙酸衍生物為起始原料，首先與堿金屬或堿土金屬的疊氮化物進行反應，得到4-疊氮乙酰乙酸衍生物后，再經氫化、環化、氨化等步驟，最終得到奧拉西坦。合成路線為：

中國專利CN101121688A中公開了一種奧拉西坦的改進方法，以雙乙烯酮為起始原料制備奧拉西坦，經氯化開環，再酯化，制得奧拉西坦。合成路線為：

上述兩個專利合成路線較為復雜，耗時較長，導致最終產品收率很低，大大增加了成本，不適合工業化生產。

中國專利CN101575309A公開了一種合成(S)-奧拉西坦的方法，以甘氨酸為起始原料，與手性試劑(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯反應，再與乙醇進行酯化反應，產物再與氨水反應，氨解，得到產物(S)-奧拉西坦。合成路線為：

中國專利CN1956953A公開了一種4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，合成路線為：

上述兩個專利步驟簡單，但所用中間體不易購買，價格昂貴，成本高，而且得到的最終產物純度較低，且不容易純化。

發明內容

本發明的目的在于提供一種合成奧拉西坦化合物的新方法，解決了現有技術中制備過程復雜，步驟繁瑣，成本高，產品純度低，不易純化的缺點。

本發明解決的技術范圍包括：

一種式(I)所示的奧拉西坦化合物的合成方法，

合成步驟為：

(1)將式(II)的3-氯-2-羥基丙腈和濃硫酸在加熱條件下攪拌反應，制得中間體(III)4-氯-3-羥基-丁酰胺；

(2)4-氯-3-羥基-丁酰胺在氫氧化鈉存在下發生縮合反應生成中間體(IV)4-羥基-2-吡咯烷酮；

(3)在溶劑和甲醇鈉存在條件下，將4-羥基-2-吡咯烷酮和式(V)的氯乙酸乙酯反應制備中間體(VI)4-羥基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯；

(4)在無水乙醇存在條件下，將4-羥基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯和液氨置于高壓反應釜中反應，制得奧拉西坦。

合成路線為：

其中，(II)為3-氯-2-羥基丙腈；(III)為4-氯-3-羥基-丁酰胺；(IV)為4-羥基-2-吡咯烷酮；(V)為氯乙酸乙酯；(VI)為4-羥基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯；Et代表乙基。

優選地，上述所述的方法中步驟(3)的溶劑選自異丙醚、乙醚、二氯乙烷、對二氯苯、乙腈、環己烷、石油醚、乙酸乙酯、二羥甲基丙酸、二氯甲烷、三氟乙酸、苯甲醚中的一種，優選為異丙醚。

作為本發明一優選實施方案，所述的奧拉西坦化合物的制備方法具體包括如下步驟：

(1)將3-氯-2-羥基丙腈和濃硫酸混合，攪拌，升溫到50-60℃，反應2-3h，然后冷卻到室溫，將反應物倒入冰水混合物中，攪拌，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥有機相，減壓濃縮得油狀物產品4-氯-3-羥基-丁酰胺；

(2)將上步中間體4-氯-3-羥基-丁酰胺和無水乙醇、氫氧化鈉混合，升溫到50-60℃，反應10-15h，然后減壓蒸餾回收乙醇，向剩余物里加入乙酸乙酯，攪拌20-30min，過濾，減壓濃縮，殘留物用異丙醇重結晶得4-羥基-2-吡咯烷酮；

(3)將4-羥基-2-吡咯烷酮和甲醇鈉、異丙醚混合，攪拌加熱到回流，攪拌反應4-5h，然后慢慢滴加氯乙酸乙酯和異丙醚形成的溶液，同時保持反應在回流狀態，滴加完之后繼續反應4-5小時，然后冷卻到室溫，過濾除掉殘渣，減壓蒸餾，得4-羥基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯；