[發明專利]依達拉奉二聚體及其互變異構體的制備方法及檢測方法

有效

• 申請號: 201010239968.1
• 申請日: 2010-07-29
• 公開（公告）號: CN102180833A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: 李戰;儲剛;曾瀅;朱麗君;葉海;黃海燕;李瑋;晁陽;于麗麗
• 申請（專利權）人: 南京長澳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D231/26
• 分類號: C07D231/26;G01N30/36
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種依達拉奉二聚體3，3’-二甲基-1，1’-二苯基-1H，1’H-[4，4’-二吡唑]-5，5’二醇或其互變異構體3，3’-二甲基-1，1’-二苯基-1H，1’H-[4，4’-二吡唑]-5，5’(4H，4’H)-二酮的制備方法、及其檢測方法。

背景技術

依達拉奉是由日本三菱東京制藥株式會社開發，2001年6月在日本上市的一種腦保護劑(自由基清除劑)，其適應癥為急性腦梗塞，主要用于改善急性腦梗塞所致的神經癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。

依達拉奉的臨床研究提示N-乙酰門冬氨酸(NAA)是特異性的存活神經細胞的標志，腦梗塞發病初期含量急劇減少。腦梗塞急性期患者給予依達拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少，使發病后第28天腦中NAA含量較甘油對照組明顯升高。臨床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后靜脈給予依達拉奉，可阻止腦水腫和腦梗塞的進展，并緩解所伴隨的神經癥狀，抑制遲發性神經元死亡。機理研究提示，依達拉奉可清除自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞的氧化損傷。目前依達拉奉在臨床廣泛應用。

式(I)所示的依達拉奉二聚體3，3’-二甲基-1，1’-二苯基-1H，1’H-[4，4’-二吡唑]-5，5’二醇(以下簡稱為依達拉奉二聚體)與式(II)所示的3，3’-二甲基-1，1’-二苯基-1H，1’H-[4，4’-二吡唑]-5，5’(4H，4’H)-二酮(以下簡稱為依達拉奉二聚體互變異構體)為依達拉奉二聚合物的烯醇式與酮式互變異構體，在一定條件下可相互轉化，屬于同一化合物的兩種表示方式。

此前的文獻有報道依達拉奉二聚體及其互變異構體的合成，比如文獻Chemistry?of?Heterocyclic?Compounds(New?York，NY，United?States)(Transltion?of?Khimiya?Geterotsiklicheskikh?Soedinenii)，39(11)，1478-1486；2003中報道以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮為原料與3，6-二苯基-1，2，4-三嗪-4-氧化物反應來制備，但是該方法報道的反應物3，6-二苯基-1，2，4-三嗪-4-氧化物很難獲得，市場上難以采購到，制備復雜。目前尚無文獻報道以來源易得的依達拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)為原料進行制備。

另外，經過研究，我們發現，依達拉奉注射液在制備和長期存放過程中，會產生依達拉奉二聚體。該二聚體溶解性極差，在溶液中達到一定濃度即析出，所析出的二聚體結晶在制劑中形成不溶性微粒或可見異物，如果注射進入人體會造成嚴重不良反應，而事實是依達拉奉的注射液等制劑在制備過程中一般都要經過高溫滅菌，而在滅菌過程中是較易產生二聚體的，這給藥物的臨床使用帶來安全隱患，因此有必要對依達拉奉二聚體的限度進行控制。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種依達拉奉二聚體3，3’-二甲基-1，1’-二苯基-1H，1’H-[4，4’-二吡唑]-5，5’二醇(式I)或其互變異構體(式II)3，3’-二甲基-1，1’-二苯基-1H，1’H-[4，4’-二吡唑]-5，5’(4H，4’H)-二酮的制備方法。

具體而言，本發明所述的依達拉奉二聚體或其互變異構體的制備方法為：將依達拉奉與催化劑溶于溶劑中，加熱一定時間后，過濾，得到不溶物，洗滌，干燥即得依達拉奉二聚體。

在本發明所述的依達拉奉二聚體或其互變異構體的制備方法中，所述溶劑為極性溶劑，選自水、C1～C4醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈或硝基甲烷的一種或多種；所述催化劑為鈉鹽，選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或硫酸鈉的一種或多種，優選亞硫酸氫鈉；在反應中加熱的溫度為60～150℃，優選80～120℃。

依達拉奉與所述的溶劑的比例為1∶5～1∶100(w/v)，催化劑的加入量為：1∶0.1～1∶2(依達拉奉：催化劑，w/w)，加熱時間為5～72小時，所得固體分別以反應溶劑、水、甲醇、乙酸乙酯洗滌，過濾所用設備可隨意選擇。

在一個實施方案中，一種式I或式II的依達拉奉二聚體或其互變異構體的制備方法為：將依達拉奉與催化劑(選用硫代硫酸鈉，用量為1∶0.8)，溶劑選用水，溫度選用80-100℃，加熱24～48小時，濾紙過濾，以水、甲醇、乙酸乙酯洗滌固體即得。