[發(fā)明專利]基于硼氫化鈉還原法制備吉西他濱中間體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010238488.3
• 申請日: 2010-07-23
• 公開（公告）號: CN101899072A
• 公開（公告）日: 2010-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張海成;邱玉峰;章玲麗;黃道飛
• 申請（專利權(quán)）人: 寧波市天衡制藥有限公司
• 主分類號: C07H13/08
• 分類號: C07H13/08;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥鹽酸吉西他濱重要中間體的合成方法，屬醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鹽酸吉西他濱(Ⅰ)，化學(xué)名為2-脫氧-2，2-二氟-β-胞苷，是美國Eli-lily公司研發(fā)上市的核苷類抗腫瘤藥，年銷售額已達(dá)20億美元。

依據(jù)文獻(xiàn)Synthesis，1992，565報道的吉西他濱的制備方法，其重要中間體2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(Ⅲ)的制備采用的是還原2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(Ⅱ)的方法。所用的還原劑為三叔丁氧基氫化鋰鋁(反應(yīng)式1)。

反應(yīng)式1

報道的收率為100％，但我們在重復(fù)該反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)實(shí)際收率僅68.2％，含有19.1％的開環(huán)副產(chǎn)物(Ⅳ)，同時還原劑三叔丁氧基氫化鋰鋁非常昂貴，用量也大。若自行制備還原劑需用到氫化鋰鋁，操作非常危險。

專利WO2005095430公開了另一個方法，以Red-Al(雙甲氧乙氧基氫化鋁鈉，商品名Vitride)的甲苯溶液為還原劑，在四氫呋喃中還原2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(Ⅱ)。文獻(xiàn)未報道反應(yīng)收率。我們在重復(fù)該方法時獲得68.7％的中間體2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(Ⅲ)，有7.7％的二醇副產(chǎn)物(Ⅴ)和13.3％的不名雜質(zhì)，但未發(fā)現(xiàn)開環(huán)副產(chǎn)物(Ⅳ)。同樣，還原劑Red-Al價格非常昂貴，本身也有易燃易爆的特性，操作和運(yùn)輸都非常危險，不適合于工業(yè)化應(yīng)用。還有報道以氫化鋁鋰為還原劑在低溫下進(jìn)行還原的方法，我們試用后收率僅65％，主要雜質(zhì)為二醇副產(chǎn)物(Ⅴ)。

綜上所述，吉西他濱中間體2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖的現(xiàn)有制備方法還不適合于工業(yè)化生產(chǎn)，這就導(dǎo)致終產(chǎn)品鹽酸吉西他濱價格非常昂貴。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在尋找一種新的適合于工業(yè)化生產(chǎn)的還原化合物(Ⅱ)的方法，可以方便地制備吉西他濱中間體2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖(Ⅲ)。從而可以大量地生產(chǎn)鹽酸吉西他濱。

一般地，硼氫化鈉難以還原內(nèi)酯類化合物。但我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，在2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(Ⅱ)的四氫呋喃溶液中分批加入硼氫化鈉時確有反應(yīng)產(chǎn)生，并能反應(yīng)完全。經(jīng)過后處理，幾乎定量獲得一個主要的產(chǎn)物，鑒定其結(jié)構(gòu)為還原過頭并開環(huán)的二醇產(chǎn)物(Ⅴ)，如反應(yīng)式2所示。

反應(yīng)式2

我們還發(fā)現(xiàn)，若在內(nèi)酯(Ⅱ)的四氫呋喃溶液中預(yù)先加入一定量的冰醋酸，然后分批加入硼氫化鈉，則可以大大抑制副產(chǎn)物(Ⅴ)的產(chǎn)生，獲得70％收率的目標(biāo)產(chǎn)物(Ⅲ)，雜質(zhì)(Ⅴ)的含量降到30％左右。若在內(nèi)酯(Ⅱ)的四氫呋喃溶液中預(yù)先加入一定量的Lewis酸，如三氯化鋁，氯化鋅，氯化鋰或三氯化鈰等，然后用硼氫化鈉還原，均可部分抑制副產(chǎn)物(Ⅴ)的產(chǎn)生，獲得一定比例的產(chǎn)物(Ⅲ)。其中氯化鋅的效果較好，可獲得81％左右的產(chǎn)物。將冰醋酸和Lewis酸同時使用，效果更好。在所有試驗(yàn)中，效果最好的是同時使用冰醋酸和三氯化鈰，產(chǎn)物的收率可達(dá)80-90％。

由于副產(chǎn)物(Ⅴ)在下一步甲磺?；罂煞奖愕爻?，因此，該中間體可不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)，非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明可以用下面的反應(yīng)式3表示。

反應(yīng)式3

下面我們更詳細(xì)地描述本發(fā)明的內(nèi)容：

還原劑硼氫化鈉和冰醋酸或Lewis酸混合，真正起還原作用的可能是硼烷。我們發(fā)現(xiàn)，硼氫化鈉過多易造成還原過頭，生成二醇副產(chǎn)物(Ⅴ)，用量太少，還原不完全。因此，還原劑硼氫化鈉和底物2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(Ⅱ)的摩爾比控制在0.3-5.0∶1的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.5-2.0∶1。在底物(Ⅱ)的溶液中預(yù)先加入冰醋酸，冰醋酸的用量與擬用的硼氫化鈉的量有關(guān)，太少，起不到抑制副產(chǎn)物的作用，太多會令反應(yīng)太慢。一般為硼氫化鈉用量的1-6倍摩爾為宜，優(yōu)選2-4倍。

也可以在底物2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(Ⅱ)的溶液中預(yù)先加入Lewis酸，Lewis酸的用量為硼氫化鈉用量的0.1-3倍，優(yōu)選0.3-1.0倍摩爾。價態(tài)低的Lewis酸要多加，價態(tài)高的Lewis酸要少加。如氯化鋰可以加硼氫化鈉摩爾量的0.5-1.0倍，氯化鋅可以是硼氫化鈉的0.4-0.8倍，而氯化鋁只能加硼氫化鈉摩爾量的0.3-0.6倍。同樣，Lewis酸的量太多，會使反應(yīng)極慢，太少起不到抑制副反應(yīng)的作用。