[發明專利]用堿性試劑穩定的匹伐他汀鈣組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201010237658.6
• 申請日: 2010-07-27
• 公開（公告）號: CN101890013A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 胡淑娟;畢華;張志芳
• 申請（專利權）人: 北京華禧聯合科技發展有限公司
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61K47/02;A61P3/06
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技術領域

本發明涉及藥物組合物，特別涉及一種用堿性試劑穩定的匹伐他汀鈣組合物及其制備方法。

背景技術

匹伐他汀鈣(Pitavastatin?Calcium)化學名為(+)-雙{(3R，5S，6E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羥基-6-庚酸}單鈣鹽，是日本日產化學工業株式會社和興和株式會社共同開發的新型他汀類降血脂藥物，于2003年7月在日本首次獲準上市，上市劑型為片劑，國內進口的匹伐他汀鈣片商品名為“力清之”，適應癥為高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。匹伐他汀鈣屬第三代他汀類藥物，與其他他汀類藥物比較，具有能有效降低LDL-C、TG水平，藥動學指標“優異”，半衰期長，藥物相互作用潛力低，安全性好等特點，被稱為“超級他汀”。

匹伐他汀鈣通過抑制肝臟中的HMG-CoA還原酶，抑制膽固醇的合成來降低血液中膽固醇的濃度。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成過程中的限速酶，匹伐他汀鈣抑制此酶，可降低肝細胞內膽固醇含量，刺激肝細胞表面LDL受體表達增加，促進LDL和LDL前體從循環中清除；此外，通過在肝臟中持續抑制膽固醇的合成，減少VLDL的分泌，可降低血液中甘油三脂的濃度，同時，增強了對血漿中LDL膽固醇濃度的降低作用。在國外進行的大量臨床研究表明匹伐他汀鈣對改善治療高膽固醇血癥患者，包括家族性高脂血癥患者、雜合型家族性高膽固醇血癥患者，及伴有非胰島素依賴性糖尿病的高脂血癥患者和高甘油三脂血癥患者的血脂狀況是安全有效的，對高齡患者及肝功能障礙的患者也具有同樣的作用。長期使用療效穩定，沒有嚴重的不良反應及死亡現象的發生。

含有匹伐他汀鈣等高膽固醇血癥治療藥通常以片劑、顆粒劑、膠囊劑等口服制劑使用，口服制劑通常設計成在服用后0.5-3小時，其有效成分在血中的濃度達到峰值，然后迅速消失。但是，由于膽固醇在生物體內的合成在深夜至早晨進行，因此，有效成分在血中的濃度與膽固醇生物合成的時間段不一致的可能性大。此外，已知匹伐他汀鈣的有效性好且安全性高，但從防止副作用的角度考慮，其在血中的濃度最好不要過分高。另外，還要求匹伐他汀鈣能夠長時間地維持其優異的降低高膽固醇的作用。

匹伐他汀鈣分子結構中，含有3，5-二羥基-6-庚烯酸的有機基團。由于它的制劑在儲存穩定性方面不一定能滿足藥學上的要求，需要具備有優良儲存穩定性的藥物組合物。針對該藥物在pH較低的環境中不穩定的性質，興和株式會社在CN?1137684C中詳細闡述了一種用堿試劑穩定匹伐他汀鈣的藥物組合物，所用的抗酸劑是硅酸鋁酸鎂，pH調節劑是L-精氨酸或磷酸氫二鉀，其水溶液或懸浮液的pH為大于7但小于8。

而中國已公開的專利CN?1709253中詳細闡述了另一種不需要堿試劑穩定匹伐他汀鈣的藥物組合物，其水溶液或懸浮液的pH為大于6但小于7。CN101103983中提供了一種用堿試劑穩定的含匹伐他汀鈣的藥用組合物及制備工藝，其中pH調節劑選自磷酸氫鈣和碳酸氫鈉，其水溶液或懸浮液的pH值為大于9但小于10的范圍，可以使制劑穩定。

經試驗研究，匹伐他汀鈣的藥物組合物不加入堿性試劑其穩定性特別差，藥物組合物中加入磷酸氫鈣和/或碳酸氫鈉，其穩定性也不能改善。為此，我們作為本發明的發明人，為了得到含有匹伐他汀鈣的穩定的藥物組合物，進行了一系列研究，在研究過程中我們發現，如果加入氧化鎂使匹伐他汀鈣的藥物組合物其水溶液或懸浮液的pH為大于9但小于12，則該藥物組合物非常穩定的。

發明內容

本發明的目的是提供一種用堿性試劑穩定的匹伐他汀鈣組合物，可以顯著提高匹伐他汀鈣組合物的穩定性，適合長期儲存，臨床療效好。且其制備工藝簡單，操作方便，適合工業化生產。

本文的pH值測定方法如下：取樣單位劑量的含匹伐他汀鈣的藥用組合物，并將其溶解或分散于1-10ml的純水中，測量所得水溶液或懸浮液的pH值。

本發明的用堿性試劑穩定的匹伐他汀鈣組合物，包含藥物活性成分匹伐他汀鈣和藥用輔料，所述的藥用輔料包括填充劑、崩解劑、潤濕劑或粘合劑、潤滑劑，其特征在于藥用輔料還包括能使含匹伐他汀鈣組合物穩定性提高的堿性試劑。

本發明的用堿性試劑穩定的匹伐他汀鈣組合物，堿性試劑選自氧化鎂，能提高含匹伐他汀鈣組合物的穩定性，用量為處方量的0.5～5％。加入了堿性試劑以使該組合物的水溶液或懸浮液的pH為大于9但小于12。

本發明的用堿性試劑穩定的匹伐他汀鈣組合物，填充劑選自乳糖、甘露醇、淀粉、蔗糖、預膠化淀粉、山梨醇、磷酸鈣和磷酸氫鈣中的一種或多種，總用量為處方量的0～90％。