[發明專利]一類5-鹵代甲基-1,2,3-噻二唑類化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201010236695.5
• 申請日: 2010-07-27
• 公開（公告）號: CN101891709A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 范志金;王守信;付一峰;趙暉;國丹丹;王喚;米娜;黃杰
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D285/06
• 分類號: C07D285/06;A01N43/828;A01P3/00;A01P1/00;A01P7/04;A01P21/00
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1.一種5-鹵代甲基-1，2，3-噻二唑類化合物，其特征在于：具有如式I所示的結構通式：

其中，X分別為選自F、Cl、Br、I的基團；R為選自甲基、乙基、環丙基、苯基、三氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、苯氧羰基的基團。

2.權利要求1所述的5-鹵代甲基-1，2，3-噻二唑類化合物I的合成方法，具體合成路線如下：

其中，X分別為選自F、Cl、Br、I的基團；R₁為選自甲基、乙基、環丙基、苯基、三氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、苯氧羰基的基團；R₂為選自甲基、乙基、環丙基、苯基、三氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、苯氧羰基的基團；

具體合成步驟如下：

A.5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯的制備：

在50毫升圓底燒瓶中加入10毫升四氯化碳，再加入5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯6.05毫摩爾，N-氯代丁二酰亞胺-即NCS?7.13毫摩爾，偶氮二異丁腈-即AIBN?6.05毫摩爾，將反應體系在攪拌下回流8小時后結束，過濾產物，固體用四氯化碳10毫升×3洗滌，合并有機相，有機相減壓去除溶劑后用200-300目硅膠柱層析得5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯，洗脫劑為60-90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯，體積比為10∶1，用所得純品計算收率；用下述C所述的方法和步驟，以5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯與氯化鉀反應制備5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯具有同樣的效果；合成5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯的用量按相應比例擴大或縮小；所述5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯選自5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸甲酯、5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸苯酯；所述5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯選自5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸甲酯、5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸苯酯；

B.5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯的制備：

在50毫升圓底燒瓶中加入10毫升四氯化碳，再加入5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯6.05毫摩爾，N-溴代丁二酰亞胺-即NBS?7.13毫摩爾，偶氮二異丁腈-即AIBN?6.05毫摩爾，將反應體系在攪拌下回流8小時后結束，過濾產物，固體用四氯化碳10毫升×3洗滌，合并有機相，有機相減壓去除溶劑后用200-300目硅膠柱層析得5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯，洗脫劑為60-90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯，體積比為40∶1，用所得純品計算收率；合成5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯的用量按相應比例擴大或縮小；所述5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯選自5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸甲酯、5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸苯酯；所述5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯選自5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸甲酯、5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸苯酯；

C.5-碘甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯的制備：

在50毫升園底燒瓶中加入5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯0.8毫摩爾，加入15毫升溶劑丙酮，接著加入碘化鉀1.2毫摩爾，常溫攪拌20小時，過濾出溶液中的固體，減壓蒸出溶劑后用200-300目硅膠柱層析得5-碘甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯，洗脫劑為60-90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯，體積比為5∶1，用所得純品計算收率；合成5-碘甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯的用量按相應比例擴大或縮小；利用5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯代替5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯進行上述反應制備5-碘甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯具有同樣的效果；所述5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯選自5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸甲酯、5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸苯酯；所述5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯選自5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸甲酯、5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸苯酯；所述5-碘甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯選自5-碘甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸甲酯、5-碘甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、5-碘甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸苯酯；

D.5-氟甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯的制備：

50毫升園底燒瓶中加入5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯或5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯1.2毫摩爾，加入15毫升溶劑乙腈，接著加入氟化鉀2.4毫摩爾，加熱回流4小時，過濾出溶液中的固體，濾液減壓蒸出溶劑后用200-300目硅膠柱層析得取代5-氟甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯，洗脫劑為60-90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯，體積比為20∶1，用所得純品計算收率；合成5-氟甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯的用量按相應比例擴大或縮小；所述5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯選自5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸甲酯、5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、5-氯甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸苯酯；所述5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯選自5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸甲酯、5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸苯酯；所述5-氟甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯選自5-氟甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸甲酯、5-氟甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、5-氟甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸苯酯；

E.4-取代-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑的制備：

在100毫升圓底燒瓶中加入4-取代-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯29毫摩爾，無水乙醇60毫升，冰浴至0攝氏度，電磁攪拌下分批加入硼氫化鈉53毫摩爾，加畢，冰浴下繼續反應1小時，然后撤去冰浴，室溫下繼續攪拌反應6小時；停止反應，抽濾除去固體，母液減壓濃縮除去大部分溶劑，然后加入50毫升水，用60毫升×3的乙酸乙酯萃取，合并有機相后，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去溶劑，用200～300目硅膠柱層析得4-取代-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑，洗脫劑為60-90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯，體積比為3∶1，用所得純品計算收率；合成4-取代-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑的用量按相應比例擴大或縮小；利用4-取代-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯代替4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯制備4-取代-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑具有同樣的效果；所述4-取代-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯選自4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-乙基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-環丙基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-三氟甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯；所述4-取代-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑選自4-甲基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑、4-乙基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑、4-環丙基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑、4-苯基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑、4-三氟甲基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑；用4-取代-1，2，3-噻二唑-5-甲酸甲酯、4-取代-1，2，3-噻二唑-5-甲酸苯酯代替4-取代-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯進行上述反應制備4-取代-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑具有同樣的效果；

F.4-取代-5-氟甲基-1，2，3-噻二唑的制備：

在50毫升圓底燒瓶中加入Et₂NSF₃?9.5毫摩爾，二氯甲烷5毫升，丙酮加冰冷卻至-15攝氏度，采用丙酮加液氮也具有同樣的效果；將4-取代-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑2.7毫摩爾溶于15毫升溶劑二氯甲烷中，緩慢滴至反應瓶中，約20分鐘滴完，然后升至室溫，繼續反應1小時；將反應液傾入20毫升冰水中，分出有機相后，水相用20毫升×2二氯甲烷提取，分液后合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑后用200-300目硅膠柱層析得4-取代-5-氟甲基-1，2，3-噻二唑，洗脫劑為60-90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯，體積比為4∶1，用所得純品計算收率；合成4-取代-5-氟甲基-1，2，3-噻二唑的用量按相應比例擴大或縮小；所述4-取代-5-羥甲基-1，2，3-噻二唑選自4-甲基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑、4-乙基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑、4-環丙基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑、4-苯基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑、4-三氟甲基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑；所述4-取代-5-氟甲基-1，2，3-噻二唑選自4-甲基-5-氟甲基-1，2，3-噻二唑、4-乙基-5-氟甲基-1，2，3-噻二唑、4-環丙基-5-氟甲基-1，2，3-噻二唑、4-苯基-5-氟甲基-1，2，3-噻二唑、4-三氟甲基-5-氟甲基-1，2，3-噻二唑；

G.4-取代-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑的制備：

在50毫升圓底燒瓶中加入4-取代-5-羥甲基-1，2，3-噻二唑8.5毫摩爾，二氯甲烷60毫升，冰浴至0攝氏度，將氯化亞砜15.4毫摩爾溶于10毫升二氯甲烷中，緩慢滴至反應液中，滴畢，冰浴下繼續反應0.5小時，然后撤去冰浴，室溫下繼續攪拌反應4小時；停止反應后，反應混合物分別用30毫升水和30毫升飽和食鹽水洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去溶劑，再用200～300目硅膠柱層析得4-取代-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑，洗脫劑為60-90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯，體積比為3∶1，用所得純品計算收率；其理化參數和結構參數見表1；合成4-取代-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑的用量按相應比例擴大或縮小；所述4-取代-5-羥甲基-1，2，3-噻二唑選自4-甲基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑、4-乙基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑、4-環丙基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑、4-苯基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑、4-三氟甲基-5-羥基甲基-1，2，3-噻二唑；所述4-取代-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑選自4-甲基-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑、4-乙基-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑、4-環丙基-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑、4-苯基-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑、4-三氟甲基-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑；

H.4-取代-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑的制備：

在50毫升圓底燒瓶中加入4-取代-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑2.7毫摩爾，溴化鉀4毫摩爾，四丁基溴化銨0.54毫摩爾和甲苯20毫升，電磁攪拌下加熱回流20小時后停止反應，在反應混合物中加入20毫升水，用20毫升水和20毫升飽和食鹽水洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去溶劑得產物4-甲基-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑，再用200～300目硅膠柱層析得4-甲基-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑，洗脫劑為60-90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯，體積比為30∶1，用所得純品計算收率；合成4-取代-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑的用量按相應比例擴大或縮小；所述4-取代-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑選自4-甲基-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑、4-乙基-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑、4--環丙基-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑、4-三氟甲基-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑；所述4-取代-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑選自4-甲基-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑、4-乙基-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑、4-環丙基-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑、4-三氟甲基-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑；

I.4-取代-5-碘甲基-1，2，3-噻二唑的制備：

在50毫升圓底燒瓶中加入4-取代-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑或4-取代-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑2毫摩爾，加入15毫升溶劑丙酮，接著加入碘化鉀3毫摩爾，常溫攪拌反應7小時，過濾后減壓除去溶劑，用200-300目硅膠柱層析得4-取代-5-碘甲基-1，2，3-噻二唑，洗脫劑為60-90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯，體積比為3∶1，用所得純品計算收率；合成4-甲基-5-碘甲基-1，2，3-噻二唑的用量按相應比例擴大或縮小；所述4-取代-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑選自4-甲基-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑、4-乙基-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑、4-環丙基-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑、4-三氟甲基-5-氯甲基-1，2，3-噻二唑；所述4-取代-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑選自4-甲基-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑、4-乙基-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑、4-環丙基-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑、4-三氟甲基-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑；所述4-取代-5-碘甲基-1，2，3-噻二唑選自4-甲基-5-碘甲基-1，2，3-噻二唑、4-乙基-5-碘甲基-1，2，3-噻二唑、4-環丙基-5-碘甲基-1，2，3-噻二唑、4-三氟甲基-5-碘甲基-1，2，3-噻二唑；

J.5，5-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯的制備：

在50毫升圓底燒瓶中加入10毫升四氯化碳，再加入5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯6.05毫摩爾，N-溴代丁二酰亞胺，即NBS，7.13毫摩爾，偶氮二異丁腈，即AIBN，6.05毫摩爾，將反應體系在攪拌下回流8小時后結束，過濾產物，固體用四氯化碳10毫升×3洗滌，合并有機相，有機相減壓去除溶劑后用200-300目硅膠柱層析得5，5-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯，洗脫劑為60-90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯，體積比為40∶1，用所得純品計算收率；合成5，5-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯的用量按相應比例擴大或縮小；所述5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯選自5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸甲酯、5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸苯酯；所述5，5-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸酯選自5，5-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸甲酯、5，5-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、5，5-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸苯酯；

K.5-鹵代甲基-1，2，3-噻二唑類化合物對病原真菌生長活性影響的測定：

本發明的5-鹵代甲基-1，2，3-噻二唑類化合物抑菌活性的測定采用菌體生長率測定法，具體過程是：取5毫克樣品溶解在適量二甲基甲酰胺內，然后用含有一定量吐溫20乳化劑水溶液稀釋至500微克/毫升的藥劑，將供試藥劑在無菌條件下各吸取1毫升注入培養皿內，再分別加入9毫升培養基，搖勻后制成50微克/毫升含藥平板，以添加1毫升滅菌水的平板做空白對照，用直徑4毫米的打孔器沿菌絲外緣切取菌盤，移至含藥平板上，呈等邊三角形擺放，每處理重復3次，將培養皿放在24±1攝氏度恒溫培養箱內培養，待對照菌落直徑擴展到2-3厘米后調查各處理菌盤擴展直徑，求平均值，與空白對照比較計算相對抑菌率，供試菌種選自種農業上常見植物病原菌，其名稱和代號分別是AS：番茄早疫病菌；CA：花生褐斑病菌；PP：蘋果輪紋病菌；BC：黃瓜灰霉病菌；PS：水稻紋枯病菌；GZ：小麥赤霉病菌；PI：馬鈴薯晚疫病菌；SS：油菜菌核病菌；RC：禾谷絲核菌，這些病原真菌能夠代表在我國農業生產中田間實際發生的大部分病原菌的種屬；

L.本發明的5-鹵代甲基-1，2，3-噻二唑類化合物誘導抗病活性的測定：

本發明的5-鹵代甲基-1，2，3-噻二唑類化合物誘導煙草抗煙草花葉病毒，即TMV活性的篩選方法如下：離體直接抗病毒活性的測定采用半葉法進行；活體誘導是將苗齡一致的普通煙，3盆為一組，分別于接種前7天前處理過的煙苗，處理方式如下：噴施供試化合物溶液2到3次，每次10毫升，或土壤處理，每次10毫升，第7天于新長出的煙葉上摩擦接種TMV，將煙苗置于其生長適宜溫度及光照下培養3天后，檢查發病情況，綜合病斑數目按下式計算出供試化合物對TMV的誘導抗病毒效果，每一處理設3次重復，對照分空白對照和標準藥劑處理對照2種；選擇噻酰菌胺，簡稱TDL，其純度大于99.5％，為標準的植物誘導抗病激活劑進行化合物對煙草花葉病毒的保護、鈍化、治療和半葉枯斑的生物活性；所述煙草花葉病毒簡寫為TMV；

R=CK-ICK×100]]>

其中，R為新化合物對煙草抗TMV的效果，單位：％

CK為清水對照葉片的平均枯斑數，單位：個

I為藥劑處理后葉片的平均枯斑數，單位：個。