[發明專利]一種美羅培南的制備方法

有效

• 申請號: 201010235297.1
• 申請日: 2008-08-29
• 公開（公告）號: CN101891746A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 盧兆強;龍利松;陳曦;鄒灼天;張恒利
• 申請（專利權）人: 深圳市海濱制藥有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

1.一種美羅培南的制備方法，包括下述步驟：

1)使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物反應得到式(XVIII)化合物；

2)使式(XVIII)化合物與有機磷試劑反應生成葉立德，然后在催化劑苯酚或對苯二酚的作用下制備得到式(XIX)化合物；

3)使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；

4)使式(XX)化合物于催化劑和氫氣作用下還原生成式(I)美羅培南；

反應路線為：

2.權利要求1所述的制備方法，其中所述式(XVI)化合物是通過以下步驟制備得到：

i)使式(IV)化合物與式(XIV)化合物反應得到式(VI)化合物；

ii)使式(VI)化合物和式(XV)化合物反應生成式(XVI)化合物；

反應路線為：

3.權利要求1所述的制備方法，其中所述步驟1)的反應在有機溶劑中于堿作用下進行，堿與式(XVII)化合物的摩爾比為1～2∶1，式(XVII)化合物與式(XVI)的摩爾比為1.5～3∶1，所述有機溶劑選自甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環、甲基叔丁醚、苯甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈，所述堿為有機堿或無機堿，無機堿選自氫氧化鈉、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫鉀、氫化鉀，有機堿選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶。

4.權利要求3所述的制備方法，其中所述堿與式(XVII)化合物的摩爾比為2∶1，所述式(XVII)化合物與式(XVI)化合物的摩爾比為1.5∶1，所述有機溶劑為甲苯，所述堿為吡啶。

5.權利要求1所述的制備方法，其中所述步驟2)的式(XVIII)化合物在惰性溶劑中先與有機磷試劑反應生成磷葉立德，然后在催化劑的作用下生成式(XIX)化合物，所述有機磷試劑與式(XVIII)化合物的摩爾比為2～10∶1，反應時間為5～12小時，所述惰性溶劑選自飽和烷烴、芳香烴，所述有機磷試劑選自三苯基磷、三正丁基磷、亞磷酸三乙酯、亞磷酸三甲酯、亞磷酸三異丙酯或甲基磷酸二乙酯，所述催化劑為苯酚或對苯二酚。

6.權利要求5所述的制備方法，其中所述有機磷試劑與式(XVIII)化合物的摩爾比為2.5∶1，所述有機磷試劑為亞磷酸三乙酯或亞磷酸三甲酯，惰性溶劑為二甲苯，催化劑為對苯二酚。

7.權利要求1或5所述的制備方法，其中所述步驟2)進一步包括式(XIX)化合物的重結晶步驟。

8.權利要求1所述的制備方法，其中所述步驟3)的式(XIX)化合物在有機溶劑中于酸、含氟化合物或其混合物的作用下水解得到式(XX)化合物，所述有機溶劑選自四氫呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮，所述酸為有機酸或無機酸，所述含氟化合物為氟化氫銨或四丁基氟化銨。

9.權利要求8所述的制備方法，其中所述式(XIX)化合物在四氫呋喃溶劑中于四丁基氟化銨和醋酸的作用下水解得到式(XX)化合物。

10.權利要求1所述的制備方法，其中所述步驟4)的反應是在有機溶劑或含水有機溶劑中于堿存在下進行，所述催化劑選自鈀、鈀/碳或氫氧化鈀，所述堿為無機堿或有機堿，有機溶劑選自醇類、醚類、有機酸中的一種或其任一混合物。

11.權利要求9所述的制備方法，其中所述的堿與式(XX)化合物摩爾比為1～10∶1。

12.權利要求11所述的制備方法，其中所述的堿與式(XX)化合物的摩爾比為1～4∶1。

13.權利要求9所述的制備方法，其中所述催化劑為鈀/碳。

14.權利要求1所述的制備方法，包括下述步驟：

1)將式(XVI)化合物溶于甲苯，加入式(XVII)化合物和吡啶，反應得到式(XVIII)化合物，吡啶與式(XVII)化合物的摩爾比為2∶1，式(XVII)化合物與式(XVI)的摩爾比為1.5∶1；

2)使式(XVIII)化合物溶于二甲苯，加入對苯二酚和亞磷酸三乙酯或亞磷酸三甲酯，反應后除去溶劑并重結晶得到式(XIX)化合物，其中亞磷酸三乙酯或亞磷酸三甲酯與式(XVIII)化合物的摩爾比為2.5∶1；

3)使式(XIX)化合物溶于四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨和醋酸使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；

4)使式(XX)化合物在2，6-二甲基吡啶和鈀/碳作用下，于氫氣壓下還原生成式(I)的美羅培南，其中2，6-二甲基吡啶與式(XX)化合物的摩爾比為1～4∶1。