[發明專利]一種美羅培南的制備方法

有效

• 申請號: 201010235297.1
• 申請日: 2008-08-29
• 公開（公告）號: CN101891746A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 盧兆強;龍利松;陳曦;鄒灼天;張恒利
• 申請（專利權）人: 深圳市海濱制藥有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

本申請是中國專利申請CN200810142137.5的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種β-甲基碳青霉烯類抗生素(Carbapenem)的制備方法，尤其是涉及美羅培南(Meropenem)的制備方法。

背景技術

以美羅培南(I)(Sumitomo?Pharmaceuticals?Co.，Ltd.)、亞胺培南(II)(Merck&?Co.，Inc.)和比阿培南(III)(Lederle?Ltd.)等為代表的碳青霉烯類抗生素以其廣譜的抗菌活性，自其被發現之日起，得到了極其廣泛的重視，尋找高效的制備方法一直是學界和產業界的研究重點和熱點之一。

經過多年的努力，目前β-甲基碳青霉烯類抗生素母核的制備已經發展出多種方法。其中，有代表性的合成路線主要有如下兩條：

其一是Sumitomo?Pharmaceuticals?Co.，Ltd.公司的反應路線A(USP4933333)，如下所示：

其二是Lederle?Ltd.公司的反應路線B(USP4990613)，如下所示：

路線A原料易得，目前得到了廣泛應用，但由于該反應路線較長且有多種中間體特別是手性中間體需要分離，不符合原子經濟性的要求，給操作帶來了一定麻煩，對環境也造成了污染；另外，由于在合成化合物(X)時需要使用貴金屬銠的化合物作催化劑，隨著貴金屬銠的短缺和價格日益高漲，該路線的制備成本也日益高漲，不是一個較理想的制備方法。

路線B雖較路線A短，但由于原料(XII)不易獲得，且存在與路線A相同的缺陷，仍不是一種較好的制備方法。

在上述兩種制備方法的基礎上，中國專利申請200610083362.7曾發展了一種三步“一鍋煮”的方法制備美羅培南(I)(如下所示)，該方法雖采用了三步“一鍋煮”的方法制備化合物(XI)，簡化了操作，減少了中間體的分離次數，但在合成化合物(XI)的過程中，仍需要使用價格昂貴的貴金屬銠的化合物作催化劑，制備成本仍然較高，不利于可持續發展。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種合成步驟較短、操作簡便、產物易分離、收率高、避免了貴金屬銠催化劑的使用，對環境的影響程度較小的制備美羅培南(I)的新方法。

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種美羅培南的制備方法，包括下述步驟：

1)使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物反應得到式(XVIII)化合物；

2)使式(XVIII)化合物與有機磷試劑反應生成葉立德，然后在催化劑苯酚或對苯二酚的作用下制備得到式(XIX)化合物；

3)使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；

4)使式(XX)化合物于催化劑和氫氣作用下還原生成式(I)美羅培南；

反應路線為：

在本發明的制備方法中，所述式(XVI)化合物可以根據本領域已知或未知的任意方法制備，或者通過商業途徑購得。例如，通過以下方法制備，包括下述步驟：

i)使式(IV)化合物與式(XIV)化合物反應得到式(VI)化合物；

ii)使式(VI)化合物和式(XV)化合物反應生成式(XVI)化合物；

反應路線為：

上述步驟1)中，式(XVI)化合物和氯草酸對硝基芐酯(XVII)在堿的作用下于有機溶劑中反應，以較高收率生成式(XVIII)化合物。氯草酸對硝基芐酯(XVII)的與式(XVI)化合物的摩爾比通常是1.5～3∶1，首選2∶1。所用的堿可以是無機堿，如氫氧化鈉、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫鉀、氫化鉀等；也可以是有機堿，如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、2，6-二甲基吡啶等，優選有機堿吡啶。堿的用量應使反應充分進行，堿與氯草酸對硝基芐酯(XVII)的摩爾比通常是1～2∶1，首選1.5∶1。所用有機溶劑選自甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、二氧六環、甲基叔丁醚、苯甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈等，優選甲苯。反應時間為1～3小時，反應溫度為-20～5℃，優選-10～0℃。所得產物粗品不經純化直接用于下步反應，溶劑經簡單回收后可循環套用。