[發明專利]鹽酸γ-羥基苯達莫司汀的制備方法

有效

• 申請號: 201010234591.0
• 申請日: 2010-07-23
• 公開（公告）號: CN101891689A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 廖明毅;李瑞;葉建勝;楊少寧;張連第;丁磊
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D235/16
• 分類號: C07D235/16;C07D307/33;C07D405/04
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技術領域

本發明涉及一種藥物的代謝產物的制備方法，具體來說是一種具有良好抗腫瘤活性藥物鹽酸苯達莫司汀(Bendamustine?Hydrochloride)的代謝產物鹽酸γ-羥基苯達莫司汀的制備方法。

技術背景

鹽酸苯達莫司汀(Bendamustine?Hydrochloride)是一種雙功能基烷化劑，具有抗腫瘤和殺細胞作用。鹽酸苯達莫司汀作為新一代抗癌藥物，對多種癌癥具有明顯的治療作用。臨床應用表明，本品單獨治療或聯合用藥治療非何杰金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、CLL和乳腺癌等，療效確切，明顯降低復發率與死亡率，而且不良反應小，安全性好。注射用鹽酸苯達莫司汀安全有效，用藥方便，起效迅速，作用持久，而且能減少成本，降低藥價，將有很好的市場前景及利潤空間。

鹽酸苯達莫司汀

苯達莫司汀主要有四種代謝產物：羥基苯達莫司汀、二羥基苯達莫司汀、γ-羥基苯達莫司汀和N-去甲基苯達莫司汀。其中羥基苯達莫司汀和二羥基苯達莫司汀沒有活性，但在代謝產物中比重較大，也相對比較容易合成，γ-羥基苯達莫司汀與原型藥活性相似，N-去甲基苯達莫司汀含量極低且活性較低，γ-羥基苯達莫司汀是最重要的代謝產物，由于其活性與原型藥活性相似，在臨床實驗中需要用作對照品。目前國內外并沒有其合成方法的相關報道。

羥基苯達莫司汀????????????????????二羥基苯達莫司汀

γ-羥基苯達莫司汀?????????????????N-去甲基苯達莫司汀

發明內容

本發明提供了一種制備鹽酸γ-羥基苯達莫司汀的方法，包括步驟如下：

(1)將N-甲基-4-硝基鄰苯二胺和5-氧代四氫呋喃-2-甲酰氯反應制得式1的N-(2-(甲胺基)-5-硝基苯基)-5-氧代四氫呋喃-2-甲酰胺；

(2)將得到的N-(2-(甲胺基)-5-硝基苯基)-5-氧代四氫呋喃-2-甲酰胺以醇未溶劑在酸的催化下反應制得式2的4-羥基-4-[1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基]-丁酸酯；

其中，R為C_1-6烷基；

(3)將得到的4-羥基-4-[1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基]-丁酸酯在堿的作用下關環制得式3的5-(1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基)四氫呋喃-2-酮；

(4)將得到的5-(1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基)四氫呋喃-2-酮的硝基還原為氨基制得式4的5-(1-甲基-5-氨基苯并咪唑-2-基)四氫呋喃-2-酮；

(5)將得到的5-(1-甲基-5-氨基苯并咪唑-2-基)四氫呋喃-2-酮與環氧乙烷反應制得式5的5-(1-甲基-5-雙-(2-羥乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)四氫呋喃-2-酮；

(6)將得到的5-(1-甲基-5-雙-(2-羥乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)四氫呋喃-2-酮先與二氯亞砜反應，再在鹽酸的條件下水解制得式6的鹽酸γ-羥基苯達莫司汀4-羥基-4-(1-甲基-5-雙-(2-氯乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)丁酸鹽酸鹽。

上述制備方法中，步驟(1)所述制備式1化合物所用的反應試劑選自Et₃N、iPr₂EtN、DMAP(4-二甲胺基吡啶)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、DBU(1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯)；步驟(2)所述的催化反應制備式2化合物的酸選自濃硫酸、濃鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦磺酸；步驟(3)所述的關環制備式3化合物的堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉，氫化鉀、LDA(二異丙基胺鋰)、正丁基鋰、叔丁基鋰、氧化鎂、氧化銀、碳酸銀、碳酸鉀或碳酸銫；步驟(4)所述的制備式4化合物的還原劑選自二氯化錫、四氯化錫、還原鐵粉、鋅粉、保險粉、鈀碳或鎳。

上述制備方法中，步驟(1)所述的制備式1化合物的反應溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環、甲苯中的一種或幾種的混合物；步驟(2)所述的制備式2化合物所用的溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇、異戊醇、新戊醇或己醇；步驟(3)所述的堿作用下關環所用到的溶劑是四氫呋喃、二氧六環、DMF、乙酸乙酯、乙腈中的一種或幾種的混合物；步驟(4)所述的還原硝基用到的溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、水中的一種或幾種的混合物；步驟(5)所述的與環氧乙烷的反應溶劑是乙酸和水的混合物，比例從1∶3到3∶1；步驟(6)所述的與二氯亞砜反應的溶劑是二氯甲烷或三氯甲烷。