[發明專利]鹽酸γ-羥基苯達莫司汀的制備方法

有效

• 申請號: 201010234591.0
• 申請日: 2010-07-23
• 公開（公告）號: CN101891689A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 廖明毅;李瑞;葉建勝;楊少寧;張連第;丁磊
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D235/16
• 分類號: C07D235/16;C07D307/33;C07D405/04
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1.一種制備4-羥基-4-(1-甲基-5-雙-(2-氯乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)丁酸鹽酸鹽的方法，其特征在于包括步驟如下：

(1)將N-甲基-4-硝基鄰苯二胺和5-氧代四氫呋喃-2-甲酰氯反應制得式1的N-(2-(甲胺基)-5-硝基苯基)-5-氧代四氫呋喃-2-甲酰胺；

(2)將得到的N-(2-(甲胺基)-5-硝基苯基)-5-氧代四氫呋喃-2-甲酰胺以C_1-6的醇為溶劑在酸的催化下反應制得式2的4-羥基-4-[1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基]-丁酸酯；

其中，R為C_1-6烷基；

(3)將得到的4-羥基-4-[1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基]-丁酸酯在堿的作用下關環制得式3的5-(1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基)四氫呋喃-2-酮；

(4)將得到的5-(1-甲基-5-硝基苯并咪唑-2-基)四氫呋喃-2-酮的硝基還原為氨基制得式4的5-(1-甲基-5-氨基苯并咪唑-2-基)四氫呋喃-2-酮；

(5)將得到的5-(1-甲基-5-氨基苯并咪唑-2-基)四氫呋喃-2-酮與環氧乙烷反應制得式5的5-(1-甲基-5-雙-(2-羥乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)四氫呋喃-2-酮；

(6)將得到的5-(1-甲基-5-雙-(2-羥乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)四氫呋喃-2-酮先與二氯亞砜反應，再在鹽酸的條件下水解制得式6的鹽酸γ-羥基苯達莫司汀4-羥基-4-(1-甲基-5-雙-(2-氯乙基)-胺基苯并咪唑-2-基)丁酸鹽酸鹽。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述制備式1化合物所用的反應試劑選自Et₃N、iPr₂EtN、4-二甲胺基吡啶、吡啶、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯；步驟(2)所述的催化反應制備式2化合物的酸選自濃硫酸、濃鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦磺酸；步驟(3)所述的關環制備式3化合物的堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉，氫化鉀、二異丙基胺鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、氧化鎂、氧化銀、碳酸銀、碳酸鉀或碳酸銫；步驟(4)所述的制備式4化合物的還原劑選自二氯化錫、四氯化錫、還原鐵粉、鋅粉、保險粉、鈀碳或鎳。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的制備式1化合物的反應溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環、甲苯中的一種或幾種的混合物；步驟(2)所述的制備式2化合物所用的溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇、異戊醇、新戊醇或己醇；步驟(3)所述的堿作用下關環所用到的溶劑是四氫呋喃、二氧六環、DMF、乙酸乙酯、乙腈中的一種或幾種的混合物；步驟(4)所述的還原硝基用到的溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、水中的一種或幾種的混合物；步驟(5)所述的與環氧乙烷的反應溶劑是乙酸和水的混合物，比例從1∶3到3∶1；步驟(6)所述的與二氯亞砜反應的溶劑是二氯甲烷或三氯甲烷。

4.根據權利要求1-3中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的制備式1化合物的反應溫度是0℃-溶劑的回流溫度；步驟(2)所述的制備式2化合物的反應溫度是0℃-溶劑的回流溫度；步驟(3)所述的堿作用下關環反應的溫度是0℃-溶劑的回流溫度；步驟(4)所述的還原硝基的反應溫度是0℃-溶劑的回流溫度；步驟(5)所述的與環氧乙烷反應的溫度是-10℃-溶劑的回流溫度；步驟(6)所述的與二氯亞砜反應的溫度是-10℃-溶劑的回流溫度，鹽酸水解的溫度是室溫-溶劑的回流溫度。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的制備式1化合物的反應溫度是溶劑的回流溫度；步驟(2)所述的制備式2化合物的反應溫度是溶劑的回流溫度；步驟(3)所述的堿作用下關環反應的溫度是室溫；步驟(4)所述的還原硝基的反應溫度是溶劑的回流溫度；步驟(5)所述的與環氧乙烷反應的溫度是-10C-室溫。

6.中間體式1化合物：

7.中間體式2化合物：

其中，R為C_1-6烷基。