[發明專利]一種同位素標記羧酸化合物的制備方法

無效

• 申請號: 201010233802.9
• 申請日: 2010-07-22
• 公開（公告）號: CN101941899A
• 公開（公告）日: 2011-01-12
• 發明（設計）人: 李剛;楊紹祖
• 申請（專利權）人: 無錫貝塔醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C51/15
• 分類號: C07C51/15;C07C53/08;C07C63/06;C07B59/00
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 何軍

一、技術領域

本發明涉及一種同位素標記化合物的制備方法，尤其涉及一種穩定同位素碳13和放射性同位素碳14標記的、用于合成藥物動力學和代謝等研究用的醫藥分子的同位素標記羧酸化合物的制備方法。

二、背景技術

近年來，同位素標記示蹤技術被廣泛地用于藥物的研發研究，包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄、藥代動力學、藥理學研究和新藥篩選等，在基因工程和分子生物學等領域不斷取得新的成就，特別是碳13穩定同位素和碳14放射性同位素標記化合物示蹤技術已成為生物醫藥開發不可缺少的關鍵技術之一。但由于這些標記化合物的原料獲得方法有限和制備技術難度大，使其價格及其昂貴。采用格式試劑法，從同位素標記的二氧化碳制備同位素標記的羧酸是同位素標記化合物制備技術中最常用的方法之一。

目前的格式試劑法制備同位素標記羧酸化合物的方法如下：

(1)、用鹵代化合物與鎂條在無水溶劑中制備成格氏試劑；

(2)、用碳-13或碳-14標記的碳酸鋇和無機酸反應生成碳-13或碳-14標記的二氧化碳；

(3)、將步驟(2)中制得碳-13或碳-14標記的二氧化碳慢慢地通入步驟(1)中，在常溫，低溫或真空密封下進行反應，之后進行后處理得到同位素標記的羧酸化合物。以制備碳-13同位素標記的乙酸為例，其反應式如下：

Ba¹³CO₃+H₂SO₄→¹³CO₂+BaSO₄+H₂O

其存在的缺點是碳-13或碳-14標記的二氧化碳不能充分利用，或增加操作難度(真空密封反應)和副反應(常溫反應)，而標記的碳-13或碳-14的碳酸鋇原材料上分昂貴，使得碳-13或碳-14同位素標記化合物的產率降低和生產成本相對提高。

三、發明內容

針對上述缺點，本發明的目的在于提供一種操作方便，并能使標記的二氧化碳充分利用，從而降低生產成本的同位素標記羧酸化合物的制備方法。

本發明的技術內容為，一種同位素標記羧酸化合物的制備方法，其步驟如下：

(1)、用鹵代烷與鎂條在無水溶劑中制備成格氏試劑；

(2)、用碳-13或碳-14標記的碳酸鋇和無機酸反應生成碳-13或碳-14標記的二氧化碳；

(3)、將步驟(1)中制得的格氏試劑放入循環反應裝置的反應中；將步驟(2)中制得的碳-13或碳-14標記的二氧化碳由氮攜帶通入到循環反應裝置的反應器中與格氏試劑中進行反應，直至標記二氧化碳通入完畢；未反應完畢的碳-13或碳-14標記的二氧化碳從循環反應裝置的反應器輸出到循環反應裝置的一個冷卻裝置中，使碳-13或碳-14標記的二氧化碳在循環反應裝置的冷卻裝置中冷卻為白色固體，冷卻裝置中的冷卻溫度為-90～-110℃；

(4)、將含有碳-13或碳-14標記的二氧化碳固體的循環反應裝置的冷卻裝置的溫度逐漸升溫，使碳-13或碳-14標記的二氧化碳固體成為氣體后，再由氮氣攜帶通入到循環反應裝置的反應器中與格氏試劑中進行反應，直至標記二氧化碳通入完畢；未反應完畢的碳-13或碳-14標記的二氧化碳又從循環反應裝置的反應器輸出到另一個循環反應裝置的冷卻裝置中，使碳-13或碳-14標記的二氧化碳在循環反應裝置的冷卻裝置中冷卻為白色固體，冷卻裝置中的冷卻溫度為-90～-110℃；重復多次直至在冷卻裝置中的冷阱中無白色固體標記的二氧化碳；將反應混合物進行后處理得同位素標記羧酸化合物。

在上述同位素標記羧酸化合物的制備方法中的循環反應裝置，其主要包括一個反應器、兩個冷卻裝置、兩個防倒吸鼓泡裝置和兩個氮氣鼓泡裝置；兩個冷卻裝置分別通過輸氣管與反應器連接，每個冷卻裝置通過輸氣管連接一個防倒吸鼓泡裝置；冷卻裝置和防倒吸鼓泡裝置之間的輸氣管上連接一三通閥，在三通閥上連接有一氮氣鼓泡裝置；在冷卻裝置與反應器連接的輸氣管上設有一管夾。

在上述同位素標記羧酸化合物的制備方法中，冷卻裝置中的冷卻溫度仍為-90～-110℃，在此溫度下，只有標記的二氧化碳成為固體，氮氣仍為氣體。

本發明與現有技術相比所具有的優點是：操作方便，并能使標記的二氧化碳循環利用并充分參與反應，不讓它流失而最低限度地降低原材料的成本，從而提高產率。

四、附圖說明

圖1為本發明中循環反應裝置的結構示意圖。

五、具體實施方式