[發(fā)明專利]以烷基咪唑型離子液體為溶劑制備舍吲哚的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010233779.3
• 申請日: 2010-07-22
• 公開（公告）號: CN101899036A
• 公開（公告）日: 2010-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李雯;王宇;樊璐露;馬曉青
• 申請（專利權(quán)）人: 鄭州大學(xué)
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時(shí)立新

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及舍吲哚的制備方法，尤其涉及以烷基咪唑型離子液體為溶劑制備舍吲哚的方法，屬有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

舍吲哚(sertindole)是一種非經(jīng)典型抗精神病藥物，其化學(xué)名為：1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基-2-咪唑啉酮，英文名稱為：5-Chloro-1-(4-fl?uorophenyl)-3-[1-(2-oxoimidazolidin-1-ylethyl)-4-piperidyl]-1H-indoe。舍吲哚的結(jié)構(gòu)式為：

舍吲哚的作用機(jī)制是對5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)受體雙重阻斷，它不僅體現(xiàn)在對患者的急性發(fā)作的治療中，還體現(xiàn)在預(yù)防精神病復(fù)發(fā)的維持治療中，副作用小，無需配合抗膽堿藥物使用，治療的耐受性和依從性較好。

舍吲哚的合成過程中包括一個(gè)N-烷基化反應(yīng)，即：將5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1氫-吲哚(IA)或其鹽、或5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氫-吲哚(IB)或其鹽，與1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(II)發(fā)生烷基化反應(yīng)，生成1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-5，6-二氫哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮(IIIA)、或1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮(IIIB，舍吲哚)。關(guān)于舍吲哚制備中的烷基化反應(yīng)在文獻(xiàn)J.Med.Chem.1992，35，1092-1101中首次被報(bào)道，隨后該方法被專利WO9851685和EP1260511A1引用。該法在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以甲基異丁基酮為溶劑，K₂CO₃、KI為催化劑，回流16h制得目標(biāo)化合物。但該法存在著以下缺點(diǎn)：

(1)反應(yīng)收率較低，收率為74％；

(2)反應(yīng)選擇性不高，有大量副產(chǎn)物生成，直接影響了產(chǎn)物的純度；

(3)反應(yīng)和后處理時(shí)需要消耗大量有機(jī)溶劑，每1g產(chǎn)物需要12ml甲基異丁基酮；所用溶劑甲基異丁基甲酮的安全性能差，其蒸氣與空氣形成爆炸性混合物，遇明火、高熱能引起燃燒爆炸，與氧化劑能發(fā)生強(qiáng)烈反應(yīng)。甲基異丁基甲酮蒸氣比空氣重，能在較低處擴(kuò)散到相當(dāng)遠(yuǎn)的地方，遇明火會引著回燃。若遇高熱，容器內(nèi)壓增大，有開裂和爆炸的危險(xiǎn)。

(4)后處理操作復(fù)雜，反應(yīng)結(jié)束后，需大量溶劑沖洗，產(chǎn)物需重結(jié)晶純化。大量制備舍吲哚時(shí)溶劑回收和純化問題尚需進(jìn)一步研究。

發(fā)明內(nèi)容

針對目前現(xiàn)有技術(shù)存在不足，本發(fā)明目的在于提供一種收率高、操作簡便、產(chǎn)物純度好，綠色環(huán)保的合成方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案如下：

以烷基咪唑類離子液體為溶劑，在固體堿催化下，100-250℃溫度下，將5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1氫-吲哚或其鹽、或5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氫-吲哚或其鹽，與1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮發(fā)生烷基化反應(yīng)10-30小時(shí)，生成1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-5，6-二氫哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮、或1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮，最后進(jìn)行后處理。后處理時(shí)采用往反應(yīng)液中加水，用有機(jī)溶劑萃取出反應(yīng)產(chǎn)物；萃取完畢后，蒸除水，濾去無機(jī)鹽雜質(zhì)，得離子液體，經(jīng)真空干燥處理，將離子液體重復(fù)利用。后處理時(shí)有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷或乙酸乙酯。

反應(yīng)式如下：

5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1氫-吲哚(IA)或其鹽、或5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氫-引哚(IB)或其鹽可采用文獻(xiàn)J.Med.Chem.1992，35，1092-1101公開的方法進(jìn)行制備；

1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(II)可采用文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1982，(21)：928-940公開的方法進(jìn)行制備；