[發(fā)明專利]青霉烷酸1,1-二氧化物(舒巴坦)的組合物及其酯類、鹽類以及制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010233453.0
• 申請(qǐng)日: 2010-07-22
• 公開（公告）號(hào): CN102336770A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿蒂略·馬里奧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: BAGO實(shí)驗(yàn)室
• 主分類號(hào): C07D499/86
• 分類號(hào): C07D499/86;C07D499/04;C07D499/16;C07D499/08;A61K31/43;A61P31/04
• 代理公司: 北京紐樂(lè)康知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 11210
• 代理人: 田磊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的領(lǐng)域是青霉烷酸1，1，-二氧化物的組合物舒巴坦及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法。

背景技術(shù)

某些細(xì)菌對(duì)抗生素β-內(nèi)酰胺抗類生素的抵抗能力是來(lái)源于這些細(xì)菌自身產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶。大量現(xiàn)存的研究和發(fā)現(xiàn)都與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有關(guān)。該抑制劑能夠加強(qiáng)抗生素β-內(nèi)酰胺抗類生素的活性。

青霉烷酸1，1，-二氧化物、鹽類及衍生物已經(jīng)被證明存在顯著的β-內(nèi)酰胺酶抑制作用(抗微生物劑，阿根特斯切墨特爾，1978年，14期，第144頁(yè))。這一現(xiàn)象被用來(lái)制備和使用青霉烷酸1，1-二氧化物、酯類或者鹽類和各種抗生素組合(氨芐西林+阿莫西林+頭孢菌素)。

大量的科技文章描述了將6-鹵代和6，6-二鹵代青霉烷酸1，1-二氧化物進(jìn)行脫鹵反應(yīng)的方法。

例如，催化氫化(J.Org.Chem(1982)473344)三丁基烯氫化物的使用(Tetrahedron(1983)39，2477)，鋅在鹽酸介質(zhì)中的使用(EP92286)，鐵在鹽酸介質(zhì)中的使用(西班牙專利2010-485-A)，鎂在鹽酸介質(zhì)中的使用(美國(guó)專利4.554.104)，鎘在硫酸介質(zhì)中的使用(ES548296)，電化學(xué)還原(Pharmazie(1990)45，63)，雙金屬體系的使用(Pb+Al)(Bull.Chem.Soc.Jpn(1992)62，627)以及其他的例子。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明特定來(lái)說(shuō)用于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)。

本發(fā)明涉及的是一種藥學(xué)上符合總方程式(I)的青霉烷酸1，1-二氧化物舒巴坦的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物及其酯類、鹽類的方法。

其中R代表一個(gè)氫原子或者一個(gè)堿金屬原子(Na，K)或者-CH₂R³；

R³代表一個(gè)氫原子或者一個(gè)鹵素原子(Cl，Br)或者-O-COR³³；

R³³代表一個(gè)有1到5個(gè)碳原子的自由基烷基，其特點(diǎn)是對(duì)符合總方程式(II)的化合物進(jìn)行脫鹵：

其中X代表一個(gè)氫原子，不管事先有沒(méi)有分離，R的含義同上文中的解釋；含有錳(錳以粉狀的形式混合在水及有機(jī)溶液混合形成的酸性介質(zhì)里面)。

本專利的特征是符合總方程式(I)的化合物的脫鹵是通過(guò)加錳(該處錳是粉狀的，在水以及有機(jī)溶液混合形成的酸性介質(zhì)里面)進(jìn)行的，而且對(duì)其他描述的程序也有很多益處。

例如，不使用氫，因?yàn)橐M(jìn)行催化氫化，氫會(huì)增加燃燒或者爆炸的危險(xiǎn)。不需要使用特殊的設(shè)備或者工具來(lái)進(jìn)行超高壓的操作行為。所以，也不需要使用高價(jià)格的催化劑，例如鈀氧化物或者氧化鉑。

使用低成本和容易買到的活性劑。本發(fā)明方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是能夠獲得高純度的，容易被轉(zhuǎn)化的青霉烷酸1，1-二氧化物，而不需要事先對(duì)用于進(jìn)行治療用途的，人用或者獸用藥品中的鹽類或者酯類進(jìn)行直接的純化和分離。甚至，當(dāng)對(duì)其進(jìn)行分離，將獲得白色或者黃白色的產(chǎn)品。同時(shí)，和描述的其他程序中提到的是不一樣的。

同時(shí)，在脫鹵的過(guò)程當(dāng)中，也證明了該程序的優(yōu)點(diǎn)之一是不對(duì)pH值得變化而表現(xiàn)敏感，這樣就可以在大范圍的pH值(例如在2.5和7.0之間)范圍內(nèi)進(jìn)行程序，而不會(huì)影響效率和最終產(chǎn)品的純度，這樣的效果是在酸性介質(zhì)中使用金屬等的其他方法中所達(dá)不到的。

可以使用的酸如：硫化溴代醇鹽酸，高氯酸，烷基和芳磺酸(例如，安珀萊特IR?120)，等等。

根據(jù)HUSINEC等人發(fā)表的方法中對(duì)相應(yīng)的例子進(jìn)行的描述，6，6-二溴-青霉烷酸1，1-二氧化物是根據(jù)某個(gè)修改方案進(jìn)行準(zhǔn)備的。(Coll，Czech，Chem，Commun，(1989)54，1370).

反應(yīng)是在一個(gè)水和有機(jī)溶液的混合物里面實(shí)現(xiàn)的；最好是乙酸乙酯。

評(píng)估是根據(jù)HPLC和USP(1990)，第1280頁(yè)進(jìn)行的。

具體實(shí)施方式

根據(jù)本專利發(fā)明，在下面的例子中，說(shuō)明了符合(I)方程式的化合物的準(zhǔn)備過(guò)程，及由該過(guò)程得到的組合物。

實(shí)施例1：