[發明專利]99mTc標記肼基煙酰胺基-蝶酰賴氨酸配合物的制備方法

有效

• 申請號: 201010232674.6
• 申請日: 2010-07-21
• 公開（公告）號: CN101885744A
• 公開（公告）日: 2010-11-17
• 發明（設計）人: 陸潔;郭紅娟;張現忠;王學斌;張俊波;謝芳;朱美霖;唐志剛
• 申請（專利權）人: 北京師范大學;北京師宏藥物研制中心
• 主分類號: C07F19/00
• 分類號: C07F19/00;C07F13/00;A61K51/00;A61K103/10
• 代理公司: 北京華夏博通專利事務所 11264
• 代理人: 劉俊

所屬技術領域

本發明涉及^99mTc標記的放射性藥物化學和臨床核醫學技術領域，具體說是涉及到一種^99mTc標記的肼基煙酰胺基-蝶酰賴氨酸配合物的制備方法。

背景技術

眾所周知，葉酸是蝶酰谷氨酸的簡稱，別名維生素M、維生素BC，其分子結構式顯示其分子由喋啶、對氨基苯甲酸及左旋谷氨酸三部分組成，結構中包括α和γ羧基。葉酸受體是糖基化磷酯酰肌醇(glycosyl-phosphatidylinositl)連接的膜糖蛋白，分子量為38-40kD，葉酸受體在正常健康細胞中的低表達，但是在許多源于上皮組織的惡性腫瘤，如卵巢癌、乳腺癌、子宮內膜癌、肺癌、鼻咽癌等腫瘤中卻有高度表達，借助這些葉酸受體介導的內吞作用，將所結合的特異性配體或抗體靶向裝運到特定組織和細胞，以增強藥物的選擇性，達到腫瘤診斷和治療的目的。葉酸受體對葉酸及其類似物，如甲氨蝶呤、5-甲基四氫葉酸等都具有很高的親和性和特異性(Kd～10^-10mol/L)。利用這一頗具特點的轉運過程，可以將放射性核素或其它治療藥物與葉酸或葉酸類似物偶聯，通過葉酸受體介導進入靶細胞。因而，葉酸受體可以作為放射性藥物的“靶目標”，實現對葉酸受體高度表達的腫瘤的放射性核素顯像和治療。同時葉酸及其類似物分子結構易于改造，人們將放射性核素或其它治療藥物與葉酸或其類似物偶聯，通過葉酸受體介導進入靶細胞，可實現對腫瘤的診斷和治療。葉酸分子結構中有α和γ兩個羧酸部分可以進行改造形成各種衍生物，葉酸分子的修飾部位對衍生物與受體的親和性的影響，基于葉酸的藥物和放射性顯像劑需要保留葉酸分子中的α羧酸，以保證其對葉酸受體的親和性，因而γ羧酸位置一直被認為是比較理想的制備葉酸衍生物的修飾位點。當前用于標記葉酸受體靶向放射性藥物的核素主要有^67/68Ga，¹¹¹In，^99mTc，⁶⁴Cu，及¹⁸F，¹¹C等。其中¹¹¹In-DTPA-folate(γ)是第一個進入并完成II期臨床的葉酸受體靶向腫瘤顯像劑(Siegel?BA，Dehdashti?F，Mutch?DG，et?al.Evaluation?of?¹¹¹In-DTPA-folate?as?a?receptor-targeted?diagnostic?agent?for?ovariancancer：initial?clinical?results.J?Nucl?Med?2003；44：700-707)，但是由于¹¹¹In核素來源不方便，并且價格昂貴，阻礙了其在臨床上的進一步應用。^99mTc理想的核性質使其成為核醫學中應用最廣泛的核素，其中^99mTc-EC20已經成功用于卵巢癌、宮頸癌、腎癌等臨床I期診斷試驗，II期臨床試驗正在進行(Reddy?JA，Xu?LC，Parker?N，Vetzel?M，Leamon?CP.Preclinical?evaluation?of?^99mTc-EC20?for?imagingfolate?receptor-postive?tumors.J?Nucl?Med?2004；45：857-866)。HYNIC(肼基煙酰胺基)作為一種雙功能連接劑，由于它所形成的配合物有很高的穩定性和標記率，廣泛應用于^99mTc標記。文獻報道^99mTc-HYNIC-folate有好的腫瘤/血、腫瘤/肉等靶與非靶比值，但是在荷KB腫瘤小鼠模型中的腫瘤絕對攝取值較低，并且肝臟、脾等的本底較高(W.Guo，G.H.Hinkle，R.J.Lee，^99mTc-HYNIC-folate：a?novelreceptor-based?targeted?radiopharmaceutical?for?tumor?imaging.J?Nucl?Med1999；40：1563-1569；劉麗琴，王世真等.葉酸受體腫瘤顯像劑^99mTc-肼基煙酰胺基酰肼-葉酸的合成與動物顯像.中國醫學科學院學報.2006；28：786-789中國醫學科學院學報)。因此，研制出新型的^99mTc標記肼基煙酰胺基-葉酸配合物用于腫瘤顯像劑，具有重要的意義。

發明內容