[發(fā)明專利]一種比卡魯胺中間體的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010232575.8
• 申請日: 2010-07-21
• 公開（公告）號: CN101891663A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李艷芹;莊勝利;倪旭暉
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州民生藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C323/60
• 分類號: C07C323/60;C07C319/14
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗雄激素類藥物比卡魯胺中間體的制備方法。

背景技術(shù)

比卡魯胺(Bicalutamide)，化學(xué)名為(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下：

比卡魯胺是捷利康公司開發(fā)的一個(gè)抗雄激素類藥物，用于晚期前列腺癌的聯(lián)合治療，商品名為康士得。為美國藥典32版收載的療效確切，作用特異性強(qiáng)，口服有效，給藥方便，耐受性好，且有較長的半衰期的一種非甾體類抗雄激素藥物，是目前唯一口服一次(50mg/片)治療前列腺癌的藥物。

目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的比較適于實(shí)用的制備工藝有以下兩種：

1、以2-甲基丙烯酰氯為原料的合成路線(Howard?Tucker?J.Med.Chem.1988，31，954-959)：

2、以3-溴-2-甲基-2-羥基丙酸為原料的合成路線(US?Pat?4636505)：

另外還有相應(yīng)衍生的用于制備消旋、右旋或左旋比卡魯胺的合成路線，其共同的特點(diǎn)是在反應(yīng)中加入對氟苯硫酚進(jìn)行縮合反應(yīng)得到式(II)所示的比卡魯胺中間體。但是在與對氟苯硫酚縮合中要使用價(jià)格昂貴的試劑氫鈉，其化學(xué)反應(yīng)活性很高，在潮濕空氣中能自燃；受熱或與潮氣、酸類接觸即放出熱量和氫氣，引發(fā)燃燒和爆炸；與氧化劑能發(fā)生強(qiáng)烈反應(yīng)，引發(fā)燃燒或爆炸；遇濕氣和水分生成氫氧化物，腐蝕性很強(qiáng)。因此反應(yīng)條件非常苛刻，加入試劑時(shí)要求在0℃，并需要在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)溶劑四氫呋喃需要除水，反應(yīng)收率低，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，成品質(zhì)量難以保證。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種更合理、更便于工業(yè)化生產(chǎn)的制備式(II)所示的比卡魯胺中間體的方法。本發(fā)明提供的制備方法，包括在反應(yīng)溶劑中加入化合物(I)其中R為碳酸鉀、對氟苯硫酚，攪拌并緩慢加熱到反應(yīng)溫度30～80℃，反應(yīng)時(shí)間12～18小時(shí)，提取，純化。

該方法還包括在反應(yīng)溶劑中加入相轉(zhuǎn)移催化劑，其中相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三甲基氯化銨、十六烷基三丁基溴化銨、四丁基溴化銨中的一種，其與化合物(I)的重量比為1∶0.01～0.05。

反應(yīng)溶劑為二甲基甲酰胺、醇類、四氫呋喃、二氧六環(huán)或丙酮中的一種，優(yōu)選為二甲基甲酰胺，其與化合物(I)的重量體積比為1∶3～5。

碳酸鉀與化合物(I)的重量比為1∶0.2～0.6，對氟苯硫酚與化合物(I)的摩爾比為1∶1.05～1.30。

前述提取包括加入水，乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥，回收溶媒。

前述純化包括用石油醚重結(jié)晶。

反應(yīng)溫度優(yōu)選為50～60℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為16小時(shí)。

通過上述方法，在比較溫和的條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)試劑碳酸鉀來源易得，價(jià)格低廉且不存在燃燒或爆炸的危險(xiǎn)使用安全性高。加入試劑在室溫下進(jìn)行，無需氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)溶劑不需要特殊處理，反應(yīng)時(shí)溫度30～80℃，反應(yīng)時(shí)間為12～18小時(shí)，反應(yīng)收率在75％以上，大幅度降低原材料成本，改進(jìn)后的工藝更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是在二甲基甲酰胺中加入化合物(I)其中R為或碳酸鉀、對氟苯硫酚，攪拌并緩慢加熱到反應(yīng)溫度50～60℃，反應(yīng)16小時(shí)，加入水，乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥，回收溶媒，用石油醚重結(jié)晶。得到式(II)所示的比卡魯胺的中間體，收率提高到90％以上。

本發(fā)明是對合成比卡魯胺的中間體的制備方法進(jìn)行改進(jìn)，改進(jìn)后的方法，操作方便，成本低、環(huán)境影響小，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，具有較高的工業(yè)價(jià)值。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1、4’-氰基-3-[(4-氟苯基)硫]-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺的制備

向反應(yīng)容器中加入二甲基甲酰胺20ml，1，2-環(huán)氧-2-甲基-N-[4’-氰基-3’-(三氟甲基)苯基]丙酰胺5g，四丁基溴化銨0.10g，碳酸鉀2g，攪拌溶解加入對氟苯硫酚2.8g，緩慢加熱到50～60℃下反應(yīng)16小時(shí)，冷卻到室溫，加入水100ml，乙醚萃取2次，無水Na₂SO₄干燥。回收溶媒，得固體7.7g。用石油醚重結(jié)晶得6.7g，m.p?115～117℃，收率91％。

實(shí)施例2、4’-氰基-3-[(4-氟苯基)硫]-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺的制備