[發明專利]用于治療代謝紊亂的化合物

無效

• 申請號: 201010229617.2
• 申請日: 2004-04-08
• 公開（公告）號: CN101912380A
• 公開（公告）日: 2010-12-15
• 發明（設計）人: 科爾文·L·霍奇;沙林·夏爾馬;里德·W·馮博斯特爾;斯蒂芬·D·沃爾普
• 申請（專利權）人: 維爾斯達醫療公司
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61P5/48;A61P3/10;A61P9/10;A61P3/04;A61P9/12;A61P3/06;A61P1/16;A61P13/12;A61P25/00;A61P27/02;A61P17/02;A61P27/12
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 丁香蘭;龐東成

本申請是分案申請，其原申請的國際申請號為PCT/US2004/010799，中國國家申請號為200480010105.X，申請日為2004年4月8日，發明名稱為“用于治療代謝紊亂的化合物”。

背景技術

糖尿病是發病和死亡的一個主要原因。慢性升高的血糖會引起衰竭性的并發癥：腎病，通常需要透析或者腎移植；外周神經病變；導致失明的視網膜病變；導致截肢的腿腳潰瘍；脂肪性肝病，有時發展成肝硬化；以及容易罹患冠狀動脈疾病和心肌梗塞。

糖尿病主要有兩種類型。I型，即胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，它是由于胰島中生成胰島素的β細胞發生自身免疫性破壞而引起的。該疾病通常在兒童期或青春期發病。治療方法主要包括每日多次注射胰島素，同時經常檢測血糖水平以指導胰島素劑量的調節，因為過量的胰島素會導致低血糖并且引起大腦和其他功能的損傷。

II型，即非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，通常在成人期發病。NIDDM與諸如脂肪組織、肌肉和肝臟等葡萄糖利用組織對胰島素作用的抵抗有關。最初，胰島β細胞代償性分泌過量胰島素。胰島的最終損傷導致失代償和慢性高血糖癥。相反地，中度胰島功能不全可以先于或同步于外周胰島素抵抗。有幾類藥物對治療NIDDM有效：1)胰島素釋放劑，用于直接刺激胰島素釋放，但會帶來患低血糖癥的風險；2)膳食胰島素釋放劑，用于加強葡萄糖誘導的胰島素分泌，必須在每餐前服用；3)雙胍類，包括二甲雙胍，該類藥物削弱了肝臟的糖異生作用(在糖尿病中，該作用悖理地升高)；4)胰島素增敏劑，例如噻唑烷二酮衍生物羅格列酮和吡格列酮，該類藥物改善對胰島素的外周響應，但是有諸如發胖、浮腫和偶發肝毒性等副作用；5)胰島素注射劑，在NIDDM的后期，當長期過度刺激已使胰島衰退時，該類藥物經常是必需的。

在未發現顯著高血糖的情況下也可能會發生胰島素抵抗，這通常與動脈硬化癥、肥胖癥、高脂血癥和原發性高血壓有關。這一連串的異常癥狀構成“代謝綜合征”或“胰島素抵抗綜合征”。胰島素抵抗還與脂肪性肝病有關，脂肪性肝病可能會發展成慢性炎癥(NASH：“非酒精性脂肪性肝炎”)、肝纖維化和肝硬化。包括但不限于糖尿病的胰島素抵抗綜合征已日趨成為40歲以上人群發病或死亡的諸多主要原因的基礎。

盡管有這些藥物，糖尿病仍然成為主要且不斷增長的公眾健康問題。糖尿病的晚期并發癥消耗了大量的國家衛生保健資源。需要新的口服活性治療劑，該藥物應有效地致力于克服胰島素抵抗和胰島衰退的主要缺陷，同時其副作用應比現有藥物更少或更弱。

目前對脂肪性肝病還沒有安全和有效的治療手段。因此，該治療手段對于治療此癥是很有價值的。

WO?02/100341(Wellstat?Therapeutics公司)披露了例如下述酸的末端被氫或氧取代而得到的特定化合物，所述酸為例如4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-丁酸和4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸。但WO02/100341沒有披露下述式I范圍內的化合物，所述化合物中，所述酸的末端是羥基取代的。

發明內容

本發明提供如下所述的生物活性劑。本發明提供了如下所述的生物活性劑在制備用于治療胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質、高脂血癥、脂肪性肝病、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化的藥物中的用途。本發明提供了對患有胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質、高脂血癥、脂肪性肝病、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化的哺乳動物患者進行治療的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的下述生物活性劑。本發明提供藥物組合物，其包含如下所述的生物活性劑和藥學可接受載體。

本發明的生物活性劑是式I所示的化合物：

其中n是1或2；m是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；R²是具有1至3個碳原子的烷基；R³是氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷基或具有1至3個碳原子的烷氧基；

A是不具有取代基的苯基或被選自以下的1個或2個基團取代的苯基：鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A為具有3至6個環碳原子的環烷基，其中，該環烷基不具有取代基或其中的1個或2個環碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A為具有1個或2個環雜原子的5元或6元雜芳環，所述環雜原子選自N、S和O，該雜芳環通過環碳與式I化合物的剩余部分共價鍵合；并且R¹是氫或具有1個或2個碳原子的烷基，條件是當m是0或1時，R¹不是氫。或者，當R¹是氫時，所述的生物活性劑可以是式I化合物的藥學可接收的鹽。