[發(fā)明專利]一種制備亞胺培南的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010229327.8
• 申請日: 2010-07-16
• 公開（公告）號: CN101921274A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 任鵬;陳崇洪;朱喜宗;莫聲華;歐鵬;劉少雄;李浩;黃華永;郭靖寧;張驗軍;汪小華;尚萬里
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市海濱制藥有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 北京律誠同業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物的工業(yè)化制備方法，尤其涉及碳青霉烯抗生素亞胺培南的工業(yè)化制備方法。

背景技術(shù)

亞胺培南(imipenem，I)為Merck公司研制的碳青霉烯類超廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，對革蘭陽性、陰性的需氧和厭氧菌均具有抗菌作用。其與有機(jī)離子運送抑制劑西司它丁鈉(cilastatin?sodium)的復(fù)合制劑(商品名：泰能)是第一種上市的碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺類抗生素。

亞胺培南由于其優(yōu)良的抗菌性能備受關(guān)注，其合成工藝報道也較多，主要有以下幾種方案：

路線1：US4374772公開了直接通過硫霉素(II)與亞胺芐醚反應(yīng)得到亞胺培南的方法，此法看似步驟簡單，但對反應(yīng)條件要求很苛刻，特別是對pH的控制要求很嚴(yán)格，操作繁瑣，不利于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。

路線2：Sletzinger等(Tetrahedron?Letters，21，4221，1980)、CN200610111831報道了由碳青霉烯雙環(huán)母核III出發(fā)，磷酰化后與對硝基芐基保護(hù)的側(cè)鏈進(jìn)行縮?合得到雙保護(hù)亞胺培南，然后通過催化氫化得到亞胺培南。該方法由于對硝基芐基保護(hù)的側(cè)鏈不穩(wěn)定，且雙保護(hù)亞胺培南在氫化過程中極易脫去亞胺甲基基團(tuán)、變?yōu)榱蛎顾氐仍颍鋺?yīng)用也受到限制。

路線3：US4894450、CN02812546公開了由碳青霉烯雙環(huán)母核III出發(fā)，通過一鍋煮的方式，磷酰化后分兩步與側(cè)鏈連接、然后通過氫化得到產(chǎn)品。這種一鍋煮的方法能夠提高每步收率，但也使氫化后雜質(zhì)過多，不利于后續(xù)的純化，限制了工業(yè)化應(yīng)用。

路線4：WO2005056553在雙保護(hù)亞胺培南策略上作出改進(jìn)，采用與酮生成?西夫堿的方式來保護(hù)硫霉素的氨基，得到結(jié)構(gòu)式VIII的化合物，然后通過水解、亞胺甲基化、催化氫化過程得到亞胺培南。其缺點在于西夫堿的生成比較困難，收率較低，而且水解時體系pH值控制較難。

路線5：WO2002095034公開了一種亞胺培南的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，先由雙環(huán)母核III出發(fā)制得中間體VI，并以溶劑包合物形式拿到其固體；然后通過溶劑洗滌除去包合物中的溶劑，得到純的VI鹽酸鹽晶體，繼而通過與亞胺芐醚的亞胺甲基化得到保護(hù)亞胺培南鹽酸鹽VII的固體或者溶液形式。該工藝與路線3所示的一鍋法工藝對比，中間體多以固體形式析出，剔除了大部分雜質(zhì)，有利于后續(xù)亞胺培南的純化。但同時多出了溶劑洗滌除去包合物中的溶劑的步驟，收率受到影響。該專利未提及后續(xù)的催化氫化工藝。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是彌補現(xiàn)有工藝的不足，提供一種操作簡便、成本低，更具工業(yè)化價值的制備亞胺培南(I)的方法。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：一種制備亞胺培南的方法，包括步驟：

1)將雙環(huán)母核III經(jīng)磷酰化反應(yīng)得到中間體IV，不經(jīng)分離直接與半胱胺鹽酸鹽反應(yīng)后，加入溶劑G得到溶劑包合物VI；溶劑G選自氯代烷烴類、腈類、醇類、酯類中的一種或幾種；

2)將溶劑包合物VI與亞胺芐醚發(fā)生縮合反應(yīng)，得到中間體VII，中間體VII不經(jīng)分離直接進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到亞胺培南I；

反應(yīng)路線為：

在本發(fā)明的制備方法中，所述雙環(huán)母核化合物III可以通過商業(yè)途徑購買得到；或者可以通過以下方法制備，包括步驟：

i)化合物4AA與中間體IX反應(yīng)，得到中間體X；

ii)中間體X發(fā)生N-H卡賓插入反應(yīng)，得到雙環(huán)母核III；

反應(yīng)路線為：

其中，步驟1)在溶劑F中有機(jī)堿存在下反應(yīng)，所述溶劑F選自吡咯烷酮類、酰胺類、氯代烷烴類、腈類中的一種或幾種；有機(jī)堿選自二異丙基乙基胺、二異丙基胺，三乙胺，N，N-二甲氨基吡啶中的一種或幾種，反應(yīng)溫度為-70～0℃。優(yōu)選地，溶劑F為N-甲基吡咯烷酮與乙腈的混合溶劑；有機(jī)堿為二異丙基乙基胺；溶劑G為乙腈；反應(yīng)溫度為-45～-10℃。

溶劑F與III的體積/重量比為5～20，優(yōu)選8～15。堿與III的摩爾比為1～4，優(yōu)選2～2.5。二苯氧基磷酰氯與III的摩爾比為1～2，優(yōu)選1～1.5。半胱胺鹽酸鹽與III的摩爾比為1～3，優(yōu)選1～1.5。溶劑G與III的體積/重量比為10～20，優(yōu)選15～18。